INTRODUCCIÓN.

La Osteoporosis (OP) no mata ni duele; son las fracturas las responsables de ambas circunstancias, lamentablemente crecientes en nuestro medio. El envejecimiento de la población mundial, combinado con el crecimiento exponencial de las fraturas OP, nos advierten del enorme gasto que puede atribuirse a esta enfermedad. Cummings estimaba en 1990 que para el 2040 la OP ocasionaría un gasto de 240 billones de dólares en USA ¹, y parece que su profecía no está lejos de cumplirse. Sólo en los países occidentales, el tratamiento de la OP tiene un coste directo anual de 48000 millones de dólares (International Osteoporosis Foundation), a lo que debemos añadir los costes indirectos derivados de la mortalidad o la pérdida de productividad, más los gastos de rehabilitación y de residencias que acojan a los incapacitados por la enfermedad y sus secuelas.

Hasta hace unos años, además de los diversos tratamientos no estrictamente farmacológicos, algunos imprescindibles como los suplementos de calcio y vitamina D, el paradigma de la terapia consistía en inhibir la acción destructora de masa ósea de los osteoclastos, aponiendo sobre la matriz ósea moléculas de fármaco que bloquearan la acción de aquéllos; eran los antiresortivos o drogas anticatabólicas ². Su actuación, se ha conocido más tarde, era mucho más apoyando la calidad de las interconexiones trabeculares  que estimulando la formación de nuevas trabéculas y diferentes interconexiones (ver figura 1). Un tiempo después, aparecieron las drogas anabólicas ² que pretendían deshacer el paradigma de la resorción a través de la verdadera formación de hueso nuevo, sano y con la fortaleza suficiente no solo para reparar daños previos sino para resistir nuevos embates traumáticos (ver figura 2). Ambos grupos de fármacos actúan en función del balance global de las diferentes unidades metabólicas de remodelado óseo (BMU, en sus iniciales en inglés).

Es precisamente el desequilibrio entre esos dos sistemas de formación y resorción el verdadero causante de la enfermedad. El desequilibrio en los ciclos de remodelación ósea es el que finalmente favorece la resorción ósea. El activador del receptor del factor nuclear kB (ligando del RANK o RANK–L) es fundamental para la diferenciación y activación de los osteoclastos y, por lo tanto, es un mediador básico para la regulación de la remodelación ósea mediante resorción. Se ha demostrado que la señalización del RANK–L, está implicada en la fisiopatología de muchas enfermedades óseas, OP paradigmáticamente entre ellas. Denosumab (DMAB), un anticuerpo monoclonal totalmente humano cuya diana es el RANK-L imita los efectos de la Osteoprotegerina (OPG), inhibidor endógeno fisiológico del RANK–L que bloquea de forma natural la resorción ósea, pero que presenta una semivida mucho más duradera ^{3, 4, 5}.

POTENCIAL CLINICO DE LA INHIBICIÓN DEL LIGANDO RANK.

1. Investigación preliminar, básica y en sujetos sanos.

Se han utilizado múltiples modelos en investigación preclínica para evaluar los efectos de la inhibición del RANK–L, entre los que se incluyen la sobre expresión de OPG en ratones y ratas transgénicas y mediante otros modelos que incluyen el tratamiento con OPG recombinante.  Los resultados de estos estudios muestran que la inhibición de RANK–L mejora la DMO así como, entre otras características, la geometría y resistencia del hueso ^{6, 7, 8}.

Recientemente se han publicado diversos resultados de ensayos clínicos iniciales en los que se investigaba el potencial de DMAB como fármaco antirresortivo para la prevención y el tratamiento de las osteopatías. En el primer ensayo clínico, un estudio de fase I en mujeres posmenopáusicas sanas, se demostró que una única dosis subcutánea del fármaco provocaba una rápida reducción de la resorción ósea en un 84% durante un período máximo de 6 meses, según se indicaba analizando la reducción de las concentraciones urinarias y séricas de NTx desde el periodo basal ⁹.

2. Investigación clínica en pacientes.

Avanzando en la investigación, los resultados obtenidos a dos años derivados de un estudio de fase II, en el que se evalúa la seguridad y eficacia de DMAB en mujeres posmenopáusicas con una densidad mineral ósea (DMO) reducida se han publicado hace ya un año. En este estudio controlado con placebo y un tratamiento activo, multicéntrico y de búsqueda de dosis se aleatorizó a 412 mujeres con unas puntuaciones T de la DMO en la columna lumbar de –1,8 a –4,0 o con unas puntuaciones T en el cuello femoral y en la cadera total de –1,8 a –3,5 a recibir: inyecciones subcutáneas a doble ciego de placebo, de 6, 14 o 30 mg de DMAB cada 3 meses, de 14, 60, 100 o 210 mg de DMAB cada 6 meses o Alendronato (ALN) oral de 70 mg en abierto una vez por semana. A los 24 meses, los pacientes tratados con DMAB presentaban un aumento significativo de la DMO en todas las zonas del esqueleto en que se midió (columna lumbar, cadera total, el tercio distal del radio y en todo el cuerpo) y una reducción de los marcadores del recambio óseo en comparación con los resultados obtenidos con placebo. Los aumentos de la DMO con las dosis de DMAB de 30 mg cada 3 meses y de 60 mg o más cada 6 meses fueron similares o superiores a las observadas con ALN. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento con DMAB, ALN y placebo. No se observaron anticuerpos neutralizantes del DMAB a lo largo del período de tratamiento de 2 años ¹⁰.

El siguiente paso, terapia con pacientes en investigación clínica, en un estudio de Fase 3 aleatorizado, controlado con placebo, llevado a cabo en mujeres post-menopáusicas con osteopenia y estratificadas según el inicio de la menopausia (< 5 años, > 5 años), DMAB demostró que incrementó significativamente la DMO en columna lumbar a los 24 meses, comparada con placebo, e incrementó la DMO en otras localizaciones como cadera total, tercio distal de radio, y cuerpo total (p < 0.001) en los dos estratos de pacientes. La incidencia de efectos adversos fue similar entre el brazo placebo y el brazo tratado con DMAB ¹¹.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico comparativo de DMAB versus ALN en 1189 mujeres posmenopáusicas con baja DMO. Se trata de un estudio de Fase 3, aleatorizado 1:1 para recibir DMAB subcutáneo (60 mg cada 6 meses) más placebo oral semanal o ALN oral semanal (70 mg) más una inyección placebo subcutánea cada 6 meses. El objetivo principal del estudio fue el porcentaje de cambio respecto al valor basal medido en DMO en cadera total en el mes 12. En este estudio, DMAB incrementó significativamente la DMO en la cadera total cuando se comparó con ALN (3.5 % vs 2.5%, p < 0.00001). DMAB comparado con ALN también incrementó significativamente la BMD en otras localizaciones como en el trocánter (4.5 % vs 3.5%), tercio de radio distal (1.1 % vs 0.6%), columna lumbar (5.3 % vs 4.2%) y cuello femoral (2.2 % vs 1.6%); p < 0.0003 en todas las localizaciones. El perfil de seguridad entre los pacientes de los dos brazos fue similar. La incidencia y tipo de acontecimientos adversos graves fue similar. No hubo ningún paciente incluido en el estudio que desarrollara anticuerpos contra DMAB ¹².

CONCLUSIONES.

Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal contra RANK–L totalmente humano que posee un mecanismo de acción fisiológico y único, que actúa en la raíz fisiopatológica de la enfermedad.

Denosumab ha demostrado incrementos en DMO en todas las localizaciones medidas y en los tipos principales de hueso: Cortical y Trabecular, tanto en estudios donde se comparó Denosumab con brazo placebo como con Alendronato.

Por el momento, el perfil de seguridad global es magnífico y comparable a placebo y Alendronato, como paradigma de la farmacopea clásica contra la Osteoporosis, en función de su experiencia acumulada hoy de más de trece años.

José Luis Neyro^{1, 3}

Sandra Blanco²

¹ Servicio de Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina y Odontología.

Universidad del País Vasco. EHU – UPV. Hospital de Cruces. Baracaldo.

² Departamento Médico. Amgen Inc. España.

BIBLIOGRAFÍA.

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Figura 1: Propuesta de mecanismo de actuación de los fármacos anticatabólicos o antiresortivos sobre el metabolismo óseo (según Riggs y Parffit, 2005 ²)

Figura 2: Propuesta de mecanismo de actuación de los fármacos anabólicos u osteoformadores sobre el metabolismo óseo (según Riggs y Parffit, 2005 ²)

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