Investigadores de la Universidad de California en San Francisco, USCF (EEUU) han descubierto mediante un estudio observacional que las mujeres que padecen mutaciones dañinas en el gen BRCA (breast cancer 1 y 2) «alojado en el brazo largo del croosoma 17, junto a su centrómero» (nos aclara el experto en ginecología Dr José Luis Neyro de Bilbao, España), que provoca mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y de ovario, tienden a experimentar, además, la menopausia significativamente antes que otras mujeres.
A su vez se observó que las portadoras de la mutación que además fuman habitualmente experimentan la menopausia a una edad más temprana que las mujeres no fumadoras con la mutación.
Este estudio publicado en la revista Cancer evaluó la asociación entre los genes BRCA1 y BRCA2 , junto a la edad de inicio de síntomas de la menopausia. «Nuestros hallazgos muestran que la mutación de estos genes se ha relacionado con la menopausia precoz, que podría conducir a una mayor incidencia de infertilidad», según Mitchel Rosen, autor del estudio y director del Centro de Preservación de la Fertilidad del Centro de la UCSF. A su juicio, esto se puede añadir a las «importantes consecuencias psicológicas» de ser portador del gen BRCA1 / 2 y probablemente puede tener un impacto en la toma de decisiones reproductivas.
Las mutaciones en cualquiera de los genes BRCA 1 o BRCA 2 pueden producir un riesgo hereditario, incrementando a su vez las probabilidades de desarrollar cáncer de mama y cáncer de ovario. Los genes anormales son la causa hereditaria de cáncer de mama más identificada, puesto que sus portadoras tienen cinco veces más probabilidades de desarrollar tumores de mama que las que no poseen las mutaciones, según el Instituto Nacional de Cáncer estadounidense.
Por ello, el nuevo estudio fue diseñado para determinar si las mujeres con la mutación BRCA1 o BRCA2 poeían además un inicio más temprano de la menopausia en comparación con las mujeres no afectadas. Para ello estudiaron a casi 400 mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA en el norte de California y compararon su aparición de la menopausia con 765 mujeres en el mismo área geográfica sin la mutación.
Los científicos observaron que las mujeres que padecían la menopausia con la mutación perjudicial la experimentaron a una edad más temprana, 50 años, en comparación con los 53 años de las otras mujeres.
Las fumadoras habituales con el gen anormal experimentaron la menopausia en una etapa aún más temprana, a los 46 años, frente al 7 por ciento de las mujeres en el norte de California que habían desarrollado la menopausia antes de esa edad, según los autores. Por ello se demuestra que el tabaquismo altera los ciclos menstruales y el estado de los estrógenos, entre otros impactos. «Ya habíamos demostrado con anterioridad con nuestros propios estuudios epidemiológicos que el tabaquismo inveterado adelanta varios años la menopausia incluso entre mujeres normales no portadoras de estos protooncogenes», señala el Dr Neyro.
(٭) Ponencia publicada en el 7º Congreso Latinoamericano de Climaterio y Menopausia. FLASCYM. Cancún, 29.05 a 02.06.2010
INTRODUCCIÓN.
Los trastornos menstruales de la perimenopausia tienen académicamente y por definición su origen en las características fundamentales de la función ovárica que, dicho sea de paso, es el único órgano de la economía que “agota” textualmente su función después de unos años de funcionamiento correcto, en el mejor de los casos.
Por si ésto fuera poco, el ovario (los ovarios, entendidos como un todo indisoluble en sus funciones coordinadas) es también el único órgano de la economía que se permite el lujo de cambiar de función casi cada día y, lo que es más importante incluso de forma. No solo, sino que además se rompe cada mes al menos una vez para continuar su función estableciéndose automáticamente mecanismos de reparación que le permiten evitar su deterioro en función de esos cambios orgánicos.
Pues bien, los trastornos menstruales de la perimenopausia no son otra cosa, no podía ser de otra forma, que la expresión del declinar de la función ovárica en los años inmediatamente anteriores a su declive definitivo camino del agotamiento folicular, verdadera base fisiopatológica de esos trastornos. De ahí puede deducirse fácilmente la importancia capital que tiene el conocimiento pormenorizado y preciso de la fisiología de la ovulación, su control neuroendocrino, la regulación auto y paracrina del funcionamiento del aparato folicular.
RECUERDO FISIOLÓGICO DE LA FUNCIÓN OVÁRICA.
La función ovárica se caracteriza fundamentalmente por ser limitada en el tiempo en virtud de lo acotado del pool folicular ovárico; de hecho, si consideramos que el número de folículos primordiales es de alrededor de 7 millones en la semana 20 de gestación y tal solo de 2 millones en el momento del nacimiento, tendremos que considerar que más del 80% de los folículos primordiales tienden a la atresia en un tiempo en el que todavía no se ha iniciado la actividad funcional ovárica. Aún más, entre el nacimiento y la menarquia, cuando comienza la actividad funcional de la gónada femenina, se habrán perdido un total de 1.600.000 folículos primordiales aproximadamente, restando a la función genital normal tan solo 400.000 que se gastarán indefectiblemente a lo largo de los 400 a 450 ciclos de que dispone la mujer entre la menarquia y la menopausia. Desde este punto de vista endocrinológico, se considera que la menopausia es la expresión de la actividad de los últimos folículos primordiales que se desarrollan en la gónada femenina.
Desde los estudios de Alain Gougeon en 1.986 de forma fundamental aunque no exclusivamente, sabemos que el desarrollo folicular íntegro transcurre a lo largo de un total de 85-90 días previos a la ovulación del folículo dominante en la medida en que las primeras señales de actividad intra-folicular suceden, precisamente, 85-90 días antes de que el folículo sufra la rotura de sus cubiertas periféricas y se produzca la extrusión del ovocito maduro. La circunstancia diferenciadora es que de todos esos folículos primordiales que son susceptibles de recibir el influjo, entre otras, de la FSH hipofisaria, más del 99% están llamados a una muerte celular programada con atresia folicular gracias a la cual tan solo llegan a desarrollarse de forma completa un total de 400-450 de todos ellos, a razón de 1 folículo en cada ciclo, de hecho, la gestación múltiple de origen multi-folicular es excepcional en nuestra especie, de no mediar drogas inductoras-estimuladoras del proceso.
Este procedimiento tan extraordinariamente selectivo tiene por finalidad natural asegurar la consecución de un ovocito en Metafase II que sea de una suficiente calidad como para conseguir un recién nacido vigoroso y con características de normalidad. Se conoce en este sentido que de cada 100 fertilizaciones que es capaz de producir una pareja fértil en condiciones estándar, por encima del 62% se pierden en forma de aborto y de todos ellos más del 90% de manera subclínica, sin que la mujer (y mucho menos su ginecólogo), llegaran siquiera a sospechar que hubiera acontecido la concepción.
Si analizamos los hechos endocrinos y auto-paracrinos de la regulación de la función gonadal desde los estudios de Gary Hodgen, comprenderemos cómo el ciclo ovárico se compone de ese total de aproximadamente 85-90 días en los cuales pueden distinguirse diferentes fases, a saber:
Crecimiento pre-antral y antral temprano con una duración estimada de unos 65 días; durante ese tiempo, los folículos primordiales tienen entre 0,12 mm. y 2 mm. de diámetro máximo. En este estadío madurativo se distinguen a nivel de la teca interna y externa un total de entre 600 y 3.700.000 células epitelioides. De todos los folículos antrales tempranos de la clase IV que llegan al final de este período, prácticamente el 24% están llamados a la atresia folicular mediante apoptosis.
Selección folicular que viene a durar un total de entre 10 y 12 días aproximadamente que transcurren inmediatamente anteriores al comienzo del ciclo ovárico protagonista que estamos analizando. En este período los folículos mantienen un crecimiento de entre 2 y 5 mm., algunos de los cuales son objetivables ya mediante la ayuda de la ecografía transvaginal con sondas de alta frecuencia ultrasónica. Se distinguen aquí entre 1.900.000 y 9.400.000 células de la granulosa. Al final de este período, prácticamente el 77% de los folículos que llegan a la clase VI están destinados finalmente a la atresia folicular mediante apoptosis, al igual que en el apartado anterior.
Maduración folicular final hasta el estadío inmediatamente pre-ovulatorio, con una duración aproximada de entre 10 y 14 días (los correspondientes a la fase folicular del ciclo protagonista que estamos analizando). En este estadío, los folículos previamente reclutados y posteriormente seleccionados son inducidos a la atresia en más del 50% en la medida en que el que va a ser folículo dominante por encima de los 10-12 mm. de tamaño induce la apoptosis final de todos los demás, mediante la producción de elevados niveles de inhibina y adquiere un tamaño de hasta 20 mm. en fase inmediatamente pre-ovulatoria. Se acompaña de un total de alrededor de 6.000.000 de células de la granulosa que son los que confieren la actividad folicular y el incremento de los niveles estrogénicos a nivel periférico.
Hoy se admite desde un punto de vista del análisis de la regulación endocrina del aparato gonadal que el reclutamiento folicular masivo sucede durante la fase luteínica tardía del ciclo precedente, sucediendo la selección folicular ya en la fase folicular temprana con un dominio absoluto de la FSH en una fase del ciclo en el que todo transcurre con una absoluta independencia de la LH; seguramente ésta es la razón por la que durante la inducción de ovulación en esta fase concreta del ciclo solo se necesita el aporte exógeno de FSH recombinante sin la necesidad del aporte suplementario de cantidades ínfimas de LH. Inmediatamente después, durante la fase folicular media, se produce la alternancia en la dependencia hormonal hipofisaria pasando a ser cada vez más importante la LH y produciéndose la dominancia folicular; se establecerá el incrementado nivel de secreción de inhibina por parte de dicho folículo que inducirá la apoptosis final de los demás reduciendo de forma inmediata el crecimiento de los que habían sido previamente seleccionados. A partir de ahí, durante la fase folicular tardía se establece la dominancia folicular tardía con la maduración final del ovocito que adquiere su estadío madurativo de Metafase II una vez que ha extruído su primer corpúsculo polar. Se abre entonces la “ventana de fertilización” que en la especie humana se limita a un período tan corto como 12 horas.
DECLIVE FOLICULAR PERIMENOPÁUSICO.
Durante los años inmediatamente anteriores a la premenopausia y de una forma académicamente considerada sin que se deban considerar como universalmente generalizados en todas las mujeres, se pueden distinguir “grosso modo” tres fases diferenciadas en el declinar de la actividad de la función gonadal femenina:
1.- Déficit de fase lútea: utilizamos aquí una terminología prácticamente periclitada correspondiente a la década de los 80 – más modernamente deficiencia progestacional – para determinar aquellos ciclos de esta fase de la vida en los que el cuerpo lúteo agota su función antes de los 14 días que le son preceptivos y comienza a explicitar su mal funcionamiento finalizando la secreción de progesterona entre los días 8º, 10º ó 12º después de la ovulación. Así las cosas, los ciclos menstruales tienden a acortarse de manera progresiva y es el momento en el que las pacientes identifican que sus tipos menstruales han pasado de ser 4/28 a 3-4/22-25 e incluso 4/21-23.
Desde un punto de vista estrictamente reproductivo, son las concepciones más improbables y, de existir, los abortos más probables en la medida en que estos déficit de fase lútea con secreción inadecuada de progesterona en terminología antigua, no son otra cosa que la resultante de folículos que se han puesto en marcha tardíamente en la medida en que no han sido suficientemente adecuados como para ser inducidos al crecimiento por niveles más bajos de FSH, pero suficientes, en los años precedentes.
Desde el punto de vista clínico esta época se caracteriza por poli-menorea y en ocasiones con tendencia a la anemia que obliga al ginecólogo a tratamientos con gestágenos para apoyar la fase lútea y así conseguir el adecuado control de los ciclos llevándolos mas allá de los 25 y hasta los 28-30 días.
2.- Opsomenorrea-baches amenorréicos: inmediatamente después de la fase de “ciclos cortos”, la foliculogénesis continúa su declive en la medida en que van quedando cada vez menos folículos y, consecuentemente, restan los peores de entre los que había. Según la teoría del gasto folicular progresivo, el ovario utiliza siempre los mejores folículos de entre los restantes con lo cual en esta fase de la vida de la mujer, van quedando los peores folículos que necesitarán obviamente un elevado estímulo por parte de la FSH para comenzar su desarrollo.
Así las cosas, son muy habituales las foliculogénesis alargadas de hasta 20 y 25 días con lo cual los ciclos tienden a alargarse apareciendo las menstruaciones más allá de los 35-45 y hasta 60 días. Clínicamente, la opsomenorrea es la norma seguida habitualmente de unas hemorragias por deprivación muy importantes en la medida en que al alargarse la foliculogénesis también existe un hiper-estronismo relativo que se sigue de una fase proliferativa endometrial alargada con discreta tendencia, incluso, a la hiperplasia endometrial.
Esta fase de la vida de la mujer se caracteriza clínicamente por la aparición de trastornos endometriales consecutivos al hiper-estronismo como mencionábamos arriba del tipo de la hiperplasia endometrial y con grandes hemorragias que son la resultante final de un período de amenorrea a veces de más allá de 90 días que se sigue de la lógica preocupación de la mujer que ve en el período de amenorrea una discreta posibilidad de embarazo.
3.- Amenorrea hasta la menopausia: inmediatamente después de las fases sucesivas de “ciclos cortos” y de “opsomenorrea-baches amenorréicos”, la foliculogénesis ovárica entra en una fase de declive final en la que tan solo elevadísimos estímulos de FSH continuados a lo largo del tiempo consiguen poner en marcha los últimos folículos primordiales que quedaban en el pool folicular ya muy recortado de la gónada femenina.
Así, después de incluso meses de amenorrea y de forma prácticamente asintomática, la mujer puede entrar en un período de ocasionales manchados e incluso “menstruaciones” que son la resultante de ese estímulo hormonal y de la actividad de los últimos folículos primordiales que quedaban en la gónada en declive. Clínicamente suele coexistir esta fase con el último año antes de la menopausia, período en el que suele destacar un mayor y más intenso síndrome climatérico en función de que el hipoestronismo se manifiesta clínicamente con más virulencia.
Entendemos por sangrado uterino disfuncional, hemorragia uterina disfuncional (HUD) más clásicamente, de acuerdo con los criterios de Treolar y de McKinlay cualquiera de los trastornos que se expresan en la tabla 1. Fuera de ellos, en el contexto de los cambios peri-menopáusicos del climaterio, las alteraciones menstruales no deben ser consideradas como una HUD y, en consecuencia, no precisan tratamiento hormonal alguno y mucho menos quirúrgico. Sólo ebe tratarse aquello que conlleva patología; el resto, sería exceso de tratamiento (“ver treatment” en la terminología anglosajona).
ABORDAJE TERAPÉUTICO.
Es obvio que antes de establecer pauta médica alguna de tratamiento para los trastornos menstruales de la perimenopausia, cuánto más evidente si se trata de un tratamiento quirúrgico!, es absolutamente imprescindible realizar un completo estudio del trastorno asegurándonos que tal existe para empezar y que no lo confundimos con un simple cambio del patrón menstrual de la paciente en estos años del climaterio y la perimenopausia.
No es objeto de este trabajo repasar pormenorizadamente los hallazgos de cada exploración general, ginecológica y complementaria pues se alejan del objetivo último del mismo; no obstante lo anterior, entre los métodos diagnósticos a emplear en este periodo podemos destacar los siguientes:
Determinación de basales hormonales a lo largo de un ciclo entero.
Ecografía transvaginal única o, mejor, seriada, para monitorizar los cambios endometriales a lo largo del ciclo.
Histeroscopia diagnóstica (y operativa si se precisare), idealmente en la fase secretora del ciclo endometrial.
Estudio anatomopatológico de muestras endometriales obtenidas mediante biopsia por aspirado o durante la Histeroscopia.
Para orientar el tratamiento de los trastornos menstruales de la perimenopausia, una vez establecido el preceptivo estudio diagnóstico, a modo de resumen proponemos el algoritmo terapéutico que se expresa en la tabla 2para simplificar los pasos y las diferentes variantes.
CONCLUSIONES.
Para hablar con propiedad académica se hace necesario no confundir los trastornos menstruales de la perimenopausia de la verdadera hemorragia uterina disfuncional en orden a no sobre-tratar pacientes que tan solo presentan un leve cambio de patrón menstrual durante los últimos años del funcionamiento ovárico.
Para ello, es fundamental el conocimiento de la fisiología del aparato folicular y los mecanismos intrínsecos del control neuroendocrino de la ovulación, así como su regulación auto y paracrina.
Solo en las condiciones de perfecto conocimiento de dichos parámetros, podremos establecer pautas terapéuticas de apropiada relevancia que permitan cubrir las diferentes y múltiples necesidades que en esta época de la vida pueden presentar nuestras pacientes.
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Tabla 1.- SANGRADO UTERINO DISFUNCIONAL. Características clínicas
1. Duración menstrual > 7 días o incremento de > 2 días respecto del patrón habitual.
2. Intervalos acortados entre reglas; ciclos menstruales < 21 días.
3. Cantidad excesiva de sangrado menstrual (siempre subjetivo) o acompañado de anemia (normalmente ferropénica, microcítica también si el trastorno es duradero).
4. Coitorragia de origen no cervical ni infeccioso.
5. Presencia de spotting intermenstrual – mesocíclico.
6. Persistencia del sangrado tras el tratamiento médico adecuado.
Tabla 2. – MANEJO CLÍNICO DE LA HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL
SIL: Sistema intrauterino de liberación hormonal prolongada de Levo-norgestrel.
ACO: anticonceptivos combinados orales (o en administración trans-dérmica, en parches).
Las mujeres necesitamos información sobre los tratamientos para la menopausia porque, si bien lamenopausia no es una enfermedad, sino un hecho fisiológico, afecta nuestra salud y nuestro diario vivir demeritando nuestra calidad de vida.
Los tratamientos más conocidos y que al mismo tiempo despiertan más polémica y reticencia (finalmente como dice el refrán: “ante la duda abstente”) son los tratamientos de reemplazo hormonal o tratamientos hormonales sustitutivos.
Pero, como no es lo mismo lo que dice la prensa que necesita vender noticias, que lo que dicen los expertos, científicos serios que trabajan con datos estadísticos y que hacen investigación epidemiológica, es que acudimos a un reconocido profesional en el climaterio, que además es entusiasta, generoso y nos anima a las mujeres en este difícil proceso. Este médico excepcional es el dr. José Luis Neyroy estas son las preguntas que le hicimos:
Después de los estudios WHI hubo replanteos, estudios y finalmente consenso con respecto a que los tratamientos de reemplazo hormonal deben utilizarse cuando la mujer lo necesita – para tratar el síndrome climatérico – en la menor dosis efectiva posible y el menor tiempo posible. Terapia de estrógeno solo para las mujeres sin útero, estrógeno combinado con progestina para mujeres con útero, secuencial o contínua según menstrúen o ya hayan tenido menopausia (última menstruación). También en algún momento se habló de estrógenos solos en períodos de tiempos cortos e intermitentes. También ha salido un estudio que habla de utilizar sólo progesterona. ¿En qué estamos ahora en terapia de reemplazo hormonal o sustitutiva?
Sinceramente creo que estamos tratando de recuperar la cordura que perdimos innecesariamente y en la fase de replantearnos la calidad de vida de las mujerespostmenopáusicas como prioritarias en nuestra tarea. Hemos aprendido de toda aquella vorágine de extrapolaciones equivocadas, que la individualización de las terapias es mandatoria, que no hay café para todas… Que no es lo mismo tratar a usuarias no afectas de nada que a enfermas con su calidad de vida muy mermada; que no es igual abordar el manejo de mujeres demás de 65 años asintomáticas, que tratar el síndrome climatérico de mujeres de 50 años; que es diferente la postmenopausia tardía de los 63 años que la transición menopáusica; que no es lo mismo el estrógeno natural que los diferentes sintéticos mucho más potentes….; que no es igual proteger el útero con gestágenos sintéticos que con progesterona natural….
También estamos en tratar de emplear otras drogas como diferentes antidepresivos adiferente dosis para ayudar a según qué tipo de mujeres; igualmente estamos en probar si determinados gestágenos a determinadas dosis (siempre la individualización….) pueden ayudar a determinadas mujeres….
A pesar que los médicos especialistas coinciden en que la terapia de reemplazo hormonal es la más efectiva para el síndrome climatérico, la mejor en la relación costo-beneficio, además que trata simultáneamente todos sus síntomas, hay poca aceptación por parte de las mujeres, en México sólo un 1.25% de las mujeres se adhiere al tratamiento y en España según datos de la AEEM un 2% ¿usted cree que es solamente por falta de información o miedo de las mujeres, o que no les resulta tanbeneficiosa?
Estoy absolutamente convencido y lo hemos probado con investigacionesepidemiológicas que las noticias malas en relación con las terapias hormonales y su repercusión en los medios son de mucho más impacto que toda la ciencia acumulada en años de investigación, pero no solo entre las mujeres sino entre los propios profesionales de la ginecología.
Hay múltiples pruebas sobre la mejora de la calidad de vida y sobre las condiciones de salud de la mujer en su transición climatérica con las terapias hormonales; las usuarias lo reconocen igualmente. Sin embargo, de un lado la falta de información y de otro la falta de dedicación de los profesionales a explicarlo con claridad hacen que el panorama que usted plantea sea una realidad, no solo en Méjico o en España sino en todo el mundo occidental.
Ella y el abanico.comhizo una entrevista este mismo mes al Dr. Santiago Palacios sobre diferentes aspectos de la menopausia en España y preguntado sobre “si ha variado el concepto de menopausia desde que él practica la ginecología”contestó: Al principio mucho, pero ahora hay un parón, debemos seguir progresando. ¿coincide usted con que estamos en un parón?
Completamente de acuerdo con mi colega el afamado Dr. Palacios, un adalid de la investigación clínica en estos asuntos a nivel internacional. Como él dice, se observa un parón por muchos de los que, supuestamente, cada día se ocupan de estas cuestiones; no podemos seguir mirando hacia atrás para “lamernos nuestras heridas”.
Existen muchas y buenas ideas para la investigación; del otro lado, también hay una enorme cantidad de pacientes que cada día nos demandan más ymás…No podemos defraudar tantas iniciativas de buenos profesionales ni tanta demanda social…
¿Por dónde intuye usted que podrían venir nuevos tratamientos o progresos?
Sabemos mucho másde lo que sabíamos en el terreno de las influencias de los neurotransmisores del bienestar en la forma de estar en el mundo y su repercusión en lacalidad de vida individual. Hay que profundizar en esos terrenos para mejorar el manejo clínico del síndrome climatérico.
Tenemos una enorme cantidad de conocimientos y de nuevos abordajes de la salud vaginalen el climaterio mediano y tardío, la gran olvidada de todos estos años de zozobra y abandono de la menopausia, como si con ella llegara la jubilación sexual…. Es un campo con un futuro espléndido, ciertamente.
También hemos progresado mucho en el terreno de la investigación en Osteoporosis, gravemente condicionadora de la salud entre mujeres no vigiladas; tenemos nuevas drogas con nuevos abordajes referidos a las terapias secuenciales.
Nuestro compromiso pasa por seguir avanzando aunque las condiciones socioeconómicas de un mundo en crisis financiera global nos lo hagan más y más difícil cada día; es el tiempo de la imaginación y de la personalización de nuestras terapias…
Existe futuro másallá… Abordémoslo ya mismo… Las mujeres lo demandan….y lo merecen¡¡¡¡
La directora de la Unidad de Gastroenterología de la Universidad de Módena, Erica Villa, miembro de la Asociación Europea para el estudio del hígado (EASL), impartirá este próximo jueves, a las 19.30 horas, la conferencia «Menopausia y enfermedad hepática» en la sede de la Fundación BBVA en Bilbao.
Según ha informado la fundación, la ponencia forma parte del ciclo de conferencias «Enfermedades asociadas al envejecimiento», organizado por la Fundación BBVA y CIC bioGUNE, en colaboración con la Unidad de Biofísica (CSIC-UPV/EHU) y el British Council.
Después de la conferencia se celebrará un coloquio moderado por la investigadora de CIC bioGUNE, María Luz Martínez-Chantar. Villa centrará su ponencia en el papel que juegan la menopausia y el envejecimiento hormonal en las características que manifiesta la enfermedad hepática en la población femenina.
Según Villa, uno de los campos de la medicina en los que resulta más evidente una distinción entre géneros en la historia natural es el de las enfermedades hepáticas crónicas, ya que «es bien sabido que el cáncer primario de hígado afecta a los varones en mayor medida que a las mujeres, mientras que las formas autoinmunes, así como la enfermedad hepática colestásica es estadísticamente un trastorno femenino».
Otra característica recientemente reconocida de la importancia del género en la enfermedad hepática es el papel del envejecimiento hormonal en la determinación de diferencias en la gravedad de la patología, explica.
Los estudios de Villa han demostrado que mujeres con hepatitis C presentan una sintomatología muy leve y una respuesta óptima al tratamiento mientras se encuentran en edad reproductiva, pero rápidamente pierden esta condición favorable en cuanto entran en la fase de menopausia. Así, la experta indica que hay una serie de factores que contribuyen a este efecto, algunos endógenos, asociados al género, y otros exógenos.
En conjunto, expone la doctora, estos factores interactúan y determinan una modificación profunda de la historia natural de la enfermedad de la hepatitis C en las mujeres. Aunque actualmente muchos elementos de esta situación clínica se muestran más claros que en el pasado, todavía existen muchas hipótesis para explorar y, sobre todo, múltiples intervenciones terapéuticas que configurar, subraya.
Erica Villa, nacida en Reggio Emilia (Italia) en 1951, obtuvo su grado en Medicina en la Universidad de Módena (1975) y ha trabajado en la Fundación Anna Villa Rusconi, el Hospital King’s College de Londres y el Hospital de Módena, entre otras entidades.
Ha sido investigadora visitante en el Instituto Pasteur de París y en la La Jolla, en la Universidad de San Diego. Es directora de la escuela post-doc y de la Unidad de Gastroenterología de la Universidad de Módena, así como del Departamento de Medicina Interna. Asimismo, es miembro de la Asociación Europea para el estudio del hígado (EASL) y desde 2011 pertenece a la Junta de Gobierno de la Sociedad Italiana de Gastroenterología.
Villa ha publicado más de 100 artículos en revistas científicas y forma parte de la Sociedad Americana de Investigación Clínica y de la Sociedad Americana de Médicos. En 2005 recibió el premio WSCI al mejor investigador de la Western Society of Clinical Investigation y en 2008 el American Gastrointestinal Association Outstanding Women in Science. Este año ha sido galardonada con el Premio WSCI Mayo Soley por su trayectoria científica.
El dr. neyro explica las ventajas del tratamiento con Denosumab y sus aportaciones al tratamiento de la osteoporosis
Denosumab (DMAB) es un anticuerpo monoclonal, el primero totalmente humano, que actúa como un potente y totalmente específico inhibidor del ligando del RANK (RANK-L)1-3. Esta unión evita la interacción del RANK-L / RANK, inhibiendo la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca una disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical.1 DMAB ha sido aprobado por la Unión Europea para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas y también (aunque se sale del ámbito de la actuación ginecológica) para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.1,2 La dosis recomendada es de 60 mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 6 meses en el muslo, el abdomen o la parte posterior del brazo.1.3 Actualmente, Prolia® (que es el nombre comercial de Denosumab) está pendiente de negociación de precio y reembolso en España, por parte del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad.
Actualmente, están en marcha o terminados ya hasta un total de 46 ensayos clínicos (ECs) en los que DMAB se compara con placebo o con diversas drogas ya aprobadas en el terreno de las enfermedades del metabolismo óseo como Alendronato (ALN), Teriparatida, Ácido Zoledrónico…, entre otras, en orden a comparar su eficacia y seguridad en el control y el tratamiento de la Osteoporosis (OP) postmenopáusica y su prevención, de la pérdida de masa ósea asociada a las metástasis del cáncer de próstata, del mieloma múltiple, tumores sólidos, tumores de células gigantes, de la artritis reumatoidea o la relacionada con el tratamiento con inhibidores de aromatasa en pacientes con cáncer de mama, etc, etc.4 Todo ello, condiciona que a día de hoy dispongamos ya de más de veinte mil pacientes participantes y estudiados en ECs fase III, sin tener todavía el fármaco comercializado aunque sí aprobado; probablemente, cuando esos ECs concluyan será aprobado para nuevas y diversas indicaciones clínicas ligadas a algunas de esas enfermedades.
Es objetivo de este trabajo revisar someramente los datos más significativos de los ECs fase III que han mostrado la eficacia y la seguridad de DMAB, así como aquellos otros más sugestivos de la eficacia comparada contra el patrón oro de la investigación en OP cual es el ALN, en tanto que es el fármaco sobre el que se tiene más experiencia acumulada (hasta diez años) en el manejo de esta enfermedad.
ESTUDIO FREEDOM.
FREEDOM es un EC fase III, internacional, aleatorizado y doble ciego, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de DMAB para reducir el riesgo de fractura en pacientes posmenopáusicas afectas de OP. Fueron incluidas 7.868 pacientes que se aleatorizaron para recibir 60 mg de DMAB (n = 3.902) o placebo (n = 3.906) por vía subcutánea cada 6 meses. El objetivo primario fue determinar la reducción en el número de nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses y como objetivos secundarios: evaluar los tiempos hasta la primera fractura no vertebral y la primera fractura de cadera. Se pudieron incluir pacientes tratadas previamente con bisfosfonatos orales, siempre y cuando la duración del tratamiento fuera inferior a 3 años y la terapia se hubiera discontinuado durante 12 meses. La media de edad de los sujetos fue de 72,3 años y las medias de puntuaciones T (T-score) de la densidad mineral ósea (DMO) fueron -2,8 en la columna lumbar, -1,9 en la cadera total y -2,2 en el cuello femoral.2,3,5 El tratamiento con DMAB redujo de forma significativa el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, de cadera y no vertebrales frente a placebo (como muestra resumidamente la figura 1).2,3,5 En un sub-estudio de 441 pacientes realizado en el mes 36, DMAB incrementó de forma significativa la DMO en un 9,2% en la columna lumbar y en un 6,0% en la cadera total en comparación con placebo (p < 0,001). Además, DMAB redujo significativamente el C-telopéptido sérico (CTX) en un 86%, 72% y 72% en los meses 1, 6 y 36, respectivamente, en comparación con placebo (p < 0,001) en los 160 pacientes incluidos en un sub-estudio de marcadores de recambio óseo.5 No hubo diferencias significativas en la incidencia global de efectos adversos entre los sujetos que recibieron DMAB y los que recibieron placebo (92,8% frente a 93,1%, respectivamente), y la aparición de efectos adversos graves o la interrupción del tratamiento del estudio por efectos adversos también fueron similares. Un 82% de las pacientes completaron el estudio y un 76% recibieron todas las inyecciones. No se observaron diferencias significativas en la incidencia global de neoplasias malignas, acontecimientos cardiovasculares e infecciones. Se notificaron casos de eccema en el 3,0% de las pacientes del grupo de DMAB frente al 1,7% del grupo placebo (P < 0,001) y de celulitis, como efecto adverso grave, en el 0,3% del grupo de DMAB frente a < 0,1% en el grupo placebo (p = 0,002). Asimismo se describieron las siguientes diferencias significativas entre DMAB y placebo: 1) caídas no asociadas con una fractura (4,5% frente a 5,7%, p = 0,02), 2) flatulencia (2,2% frente a 1,4%, p = 0,008) y 3)conmoción (< 0,1% frente a 0,3%, p = 0,004), respectivamente. En este estudio ningún sujeto desarrolló anticuerpos neutralizantes anti-DMAB y no se notificaron casos de osteonecrosis de los maxilares a los 3 años de seguimiento.5
Recientemente se han presentado los resultados de la primera extensión a cinco años de este estudio 6 (con el esquema terapéutico que se resume en la figura 2) que continuará hasta los diez años, con la confirmación de que la reducción de las fracturas vertebrales continúa en los años cuatro y cinco, manteniéndose un ritmo adecuado de incremento de la DMO durante todo ese tiempo; no se produjeron ni más ni diferentes efectos adversos en los años cuarto y quinto respecto de lo ya conocido con anterioridad. Obviamente, en el diseño de esta extensión se prescindió del brazo comparador de placebo, una vez que se hubo demostrado en los primeros tres años la superioridad en eficacia de DMAB respecto de placebo.
ESTUDIOS COMPARATIVOS CON ALENDRONATO.
Alendronato sódico es un bifosfonato (BF) que actúa mediante una inhibición específica de la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Inhibe la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa en la vía del mevalonato. BFs en general, son análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita del hueso. ALN se describe químicamente como una sal monosódica trihidratada del ácido bifosfónico (4-amino-1-hidroxibutilideno).7 Evidentemente, los mecanismos de acción farmacológica de DMAB y de ALN son totalmente diferentes aunque su objetivo terapéutico sea el mismo.
Existen dos estudios de comparación directa entre DMAB y ALN, ambos de un año de duración, los estudios DECIDE y STAND. Dichos estudios evaluaron la densidad mineral ósea (DMO) como variable principal y no fueron diseñados para estudiar el efecto de DMAB en la reducción de facturas, en función del corto espacio de tiempo de duración prevista en ambos.
1. ESTUDIO DECIDE.
DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate) fues un estudio de asignación aleatoria, doble ciego, internacional y de no inferioridad, que tenía como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de iniciar un tratamiento con DMAB respecto a ALN e incluyó a 1.189 pacientes posmenopáusicas con baja DMO. Las pacientes tratadas previamente con BFs completaron un periodo de lavado de tres meses de duración previo a la aleatorización. Todas las pacientes fueron aleatorizadas a recibir 60 mg de DMAB por vía SC cada 6 meses (n = 594) y placebo por vía oral cada semana o 70 mg de ALN por vía oral una vez a la semana (n = 595) y placebo por vía SC cada seis meses. La variable principal del estudio fue evaluar el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea en la cadera total desde el valor basal hasta los 12 meses.8
DMAB incrementó significativamente la DMO en la cadera total comparado con ALN, así como en todos los otros sitios evaluados, tanto en el mes 6, el primer tiempo medido, como en el mes 12. El tratamiento con DMAB resultó en mayores incrementos en la DMO a los 12 meses comparado con ALN en todos los sitios medidos (figura 3).8
No se observó ninguna diferencia significativa en la incidencia global de acontecimientos adversos (AA) entre los sujetos tratados con DMAB respecto a los tratados con ALN (80,9% vs. 82,3%, respectivamente, p= 0,60). Este estudio como hemos comentado, no fue diseñado para comparar la incidencia de fracturas y las fracturas fueron notificadas como efectos adversos; En conjunto, un número similar de pacientes en ambos grupos reportaron más de una fractura durante el estudio [24 (4,0%) con DMAB; 19 (3,2%) con ALN].8
2. ESTUDIO STAND.
STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, controlado con tratamiento activo, de grupos paralelos y de no inferioridad que incluyó a pacientes posmenopáusicas con baja DMO (entre -2,0 y -4,0), previamente tratadas con 70 mg de ALN a la semana, siendo un criterio de inclusión que las pacientes debían haber recibido tratamiento con ese fármaco como mínimo seis meses antes del inicio del estudio. Todas las pacientes fueron aleatorizadas a recibir 60 mg de DMAB (n = 253) por vía subcutánea (SC) cada 6 meses y placebo por vía oral cada semana o 70 mg de ALN por vía oral a la semana (n = 251) y placebo por vía SC cada seis meses. El objetivo principal del estudio fue evaluar el cambio en la DMO de la cadera total a los 12 meses.9
A los 12 meses del estudio, las pacientes que iniciaron tratamiento con DMAB experimentaron un aumento significativo de los valores de la DMO en la cadera total y en la columna lumbar respecto a las pacientes que continuaron con ALN, como muestra la figura 4. Adicionalmente, también se observaron incrementos significativos en el grupo de DMAB respecto el grupo de ALN en los valores de DMO en el cuello del fémur y en el tercio distal de radio (p ≤ 0,0121). A los seis meses de tratamiento con DMAB se observó un incremento significativo en la DMO en la columna lumbar y en todas las localizaciones esqueléticas femorales evaluadas (p < 0,05).9 No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la incidencia global de acontecimientos adversos entre el grupo tratado con DMAB respecto al grupo tratado con ALN (77,9% vs. 78,7%, respectivamente). Los efectos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis, dolor de espalda, artralgias, dolor en las extremidades y estreñimiento. Los efectos adversos graves, incluyendo neoplasias o infecciones graves, no presentaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
Este estudio tampoco fue diseñado para comparar el índice de facturas; sin embargo, las fracturas se notificaron como un efecto adverso en 8 pacientes del grupo con DMAB (3,2%) y 4 pacientes con ALN (1,6%).9
CONCLUSIONES.
Denosumab es un nuevo tratamiento perteneciente al novedoso grupo de las terapias biológicas y está indicado en el manejo de la Osteoporosis postmenopáusica, que constituye el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano que actúa bloqueando de manera reversible y extraordinariamente rápida el RANK-L.
Ha sido probado en ECAs vs placebo, durante tres años con extensión recientemente presentada a cinco años demostrando en ese tiempo:
haber sido bien tolerado con un perfil de efectos adversos escasos y estables durante la extensión hasta el quinto año de forma similar a lo sucedido en los tres primeros 2,3,5,6
en el estudio FREEDOM demostró mantener la reducción del turnover óseo, aumentando considerablemente la DMO año tras año,
con una significativamente baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales. Idéntico resultado al reducir la incidencia de nuevas fracturas de cadera ya en el tercer año.
En los ECAs (fase II) a seis y ocho años ha demostrado un continuo incremento de DMO perfectamente homogéneo año a año y en todas las localizaciones (columna lumbar y cadera).
Además se ha mostrado significativamente más activo que ALN en dos diferentes ECs en el aumento de la DMO en muy diferentes localizaciones.
Su elevada especificidad por el RANK-L lo hace especialmente seguro y bien tolerado; no se ha descrito la formación de anticuerpos neutralizantes anti-DMAB hasta este momento. No ha mostrado influencia ninguna en la aparición de fracturas atípicas de fémur de localización sub-trocantérea ni incrementado el riesgo relativo de osteonecrosis mandibular.
BIBLIOGRAFÍA.
1.- Ficha técnica Prolia® (denosumab). Laboratorios Amgen SA. ec.europa.eu/health/documents/community…/anx_79008_es.pdf
2.- Neyro JL, Blanco S: Denosumab, resultados de las fases II y III en osteoporosis postmenopáusicas. Actas oficiales del Encuentro Nacional de Salud de la Mujer SAMEM 2009, Instituto Palacios. Madrid, febrero 2009.
3.- Neyro JL, Cano A, Palacios S: Regulación del metabolismo óseo a través del sistema RANK-RANKL-OPG: perfil de acción de Denosumab en el tratamiento de la osteoporosis (en prensa)
6.- Papapoulos S, Bone HG, Brandi ML et al. Five Years of Denosumab exposure in women with postmenopausal Osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension study. ASBMR 2010 Annual Meeting. October 15–19, 2010. Toronto, Ontario, Canada.
8.- Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res. 2009; 24:153-161. Disponible en: http://delivery.sheridan.com/downloads/mobile/JBMR_152185_CP.exe.
9.- Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.Disponible en: http://delivery.sheridan.com/downloads/mobile/JBMR_162485_CP.exe.
Figura 1. Resumen de los resultados del estudio FREEDOM; se aprecia reducción (siempre significativa) a tres años del RR de fracturas vertebrales (-68%), no vertebrales (-20%) y de cadera (-40%). Igualmente, en el lado derecho se muestran las incidencias comparadas de las fracturas de esas localizaciones, respecto de lo ocurrido en el grupo de placebo.
Figura 2. Diseño del estudio de extensión de FREEDOM durante diez años, abarcando hasta los años cuatro y cinco con los resultados que se muestran en el texto, con diseño internacional, prospectivo, abierto con brazo terapéutico sin comparación para la extensión. Por razones éticas, el grupo placebo, una vez confirmados sus peores resultados hasta el año tres, fue reasignado a DMAB, al objeto de que toda la población del estudio pudiera beneficiarse de su empleo continuado (modif. de la cita 6)
Figura 3. Cambios en la DMO a los 12 meses respecto a los valores basales, comparando DMAB vs ALN de forma aleatorizada en el estudio DECIDE (modif.. de la cita 8). En todas las localizaciones estudiadas, DMAB se mostró significativamente superior a ALN.
Figura 4. Cambios en la DMO a los 12 meses respecto a los valores basales, tanto en la cadera total (objetivo primario) como en la columna lumbar (objetivo secundario), cuando se comparó el empleo de DMAB vs ALN en el estudio STAND (modif.. de la cita 9).
¿Es mayor el riesgo de sufrir una fractura de cadera que el de padecer, por ejemplo,
cáncer de mama?
El riesgo que una mujer tiene de padecer una fractura de cadera es igual al riesgo conjunto que
tiene de desarrollar un cáncer de mama, de útero y de ovarios.
¿Es verdad que a mayor edad, mayor riesgo de tener osteoporosis?
Sí. Se calcula que esta enfermedad afecta a una tercera parte de las mujeres de entre 60 y 70
años de edad, y a dos terceras partes de aquellas de 80 años o más.
La osteoporosis, ¿es una enfermedad hereditaria?
Existe un componente hereditario muy importante en la osteoporosis. Por ello, se recomienda
a las personas con antecedentes familiares de osteoporosis que se realicen revisiones
periódicas de sus huesos.
¿Es la obesidad un factor de riesgo?
Tener sobrepeso nunca es bueno y tampoco estar excesivamente delgado, pues la delgadez
sí que es un factor de riesgo en osteoporosis. Si una mujer pesa menos de 55 kilos, tiene
menor masa muscular, menor producción de estrógenos en la grasa y, por lo tanto, tiene más
probabilidades de padecer esta enfermedad.
¿Algunos medicamentos aumentan el riesgo de padecer osteoporosis?
Algunos fármacos que contienen corticoides o derivados de la cortisona y que se utilizan para
el tratamiento de enfermedades respiratorias, reumáticas o de la piel pueden contribuir al
debilitamiento de los huesos.
¿La menopausia quirúrgica aumenta el riesgo de padecer osteoporosis?
Sí, aquellas mujeres a las que se les ha extirpado los ovarios antes de los 50 años tienen mayor
riesgo de sufrir osteoporosis.
¿Y la menopausia precoz?
También la menopausia precoz, es decir, antes de los 45 años, puede aumentar el riesgo de
tener osteoporosis debido a que se pierde la protección natural que las hormonas femeninas
proporcionan a la mujer. Más modernamente hablamos de Fallo ovárico prematuro, un
trastorno más frecuente de lo que imaginamos pues lo padecen hasta el 3-5 % de las pacientes
de esterilidad.
¿Cómo podemos prevenir las fracturas?
Llevando una alimentación que incluya calcio diariamente, dando largos paseos al aire libre,
evitando la vida sedentaria, realizando ejercicio físico, así como acudiendo a un control médico
para conocer el estado real de los huesos.
¿Existen algunas recomendaciones adicionales para prevenir las fracturas?
Sí, por ejemplo, graduarse correctamente la vista, usar zapatos cómodos y con suela
antideslizante e intentando evitar la existencia de obstáculos en la casa, para evitar tropezar y
caer.
¿Qué hacer cuando estas medidas preventivas no son suficiente?
Efectivamente, en ocasiones, estas medidas preventivas no son suficientes. El médico podrá
instaurar un tratamiento específico que ayude a mejorar la calidad de los huesos y así
disminuir la posibilidad de sufrir una fractura.
¿Llevar una vida sana contribuye a la prevención de la osteoporosis?
Sí, además de seguir una alimentación adecuada, rica en Calcio y Vitamina D, es importante
evitar el consumo de alcohol y tabaco.
¿Es beneficioso para los huesos tomar el sol?
Sí, cuando se toma el sol el organismo produce de forma natural Vitamina D, que protege los
huesos.
¿Cómo puede saber una mujer si padece osteoporosis?
Puesto que la pérdida de hueso no presenta síntomas, lo habitual es que se sepa cuando se
produce la fractura. Frecuentemente, el único síntoma que puede notarse es un dolor de
espalda crónico.
¿Si se sufre una fractura significa que se padece osteoporosis?
No todas las fracturas que se producen son a consecuencia de la osteoporosis, pero sí es el
principal indicador de que se puede padecer la enfermedad.
Si se nota un descenso de estatura, ¿puede ser a consecuencia de la osteoporosis?
La osteoporosis produce un desgaste de las vértebras que hace que disminuya la talla y que se
produzca un encorvamiento de la espalda.
¿Es el dolor de espalda un indicador de osteoporosis?
El dolor de espalda puede tener múltiples causas. Normalmente, la osteoporosis no presenta
síntomas pero en aquellas mujeres que sufran un desgaste en las vértebras pueden padecer
fuertes dolores en esta zona del cuerpo.
¿Cómo se mide la osteoporosis?
La osteoporosis se puede medir de varias formas. Por ejemplo, mediante la observación de
los factores clínicos, como la pérdida de estatura o el encorvamiento de la columna. También
existen pruebas rápidas e indoloras, como la radiografía y la densitometría, que sirven para ver
el estado del hueso que se tiene.
¿Para qué sirve la densitometría?
La práctica de densitometrías tiene tres finalidades: la primera es el diagnóstico de la
enfermedad que, en numerosas ocasiones, no podría ser descubierta sin dicha prueba.
En segundo lugar, permite predecir el riesgo de sufrir fracturas en cualquier persona y,
finalmente, puede ayudar a evaluar los efectos del tratamiento.
¿Cómo se decide que un paciente ha de ser sometido a una densitometría?
La decisión de realizar una densitometría a una persona corresponde al médico especialista y
debe fundamentarse en el perfil de riesgo del paciente.
Investigadores de la Universidad de California en San Francisco, USCF (EEUU) han descubierto mediante un estudio observacional que las mujeres que padecen mutaciones dañinas en el gen BRCA (breast cancer 1 y 2) «alojado en el brazo largo del croosoma 17, junto a su centrómero» (nos aclara el experto en ginecología Dr José Luis Neyro de Bilbao, España), que provoca mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y de ovario, tienden a experimentar, además, la menopausia significativamente antes que otras mujeres.
