(٭) Ponencia publicada en el 7º Congreso Latinoamericano de Climaterio y Menopausia. FLASCYM. Cancún, 29.05 a 02.06.2010

INTRODUCCIÓN.

Los trastornos menstruales de la perimenopausia tienen académicamente y por definición su origen en las características fundamentales de la función ovárica que, dicho sea de paso, es el único órgano de la economía que “agota” textualmente su función después de unos años de funcionamiento correcto, en el mejor de los casos.

Por si ésto fuera poco, el ovario (los ovarios, entendidos como un todo indisoluble en sus funciones coordinadas) es también el único órgano de la economía que se permite el lujo de cambiar de función casi cada día y, lo que es más importante incluso de forma. No solo, sino que además se rompe cada mes al menos una vez para continuar su función estableciéndose automáticamente mecanismos de reparación que le permiten evitar su deterioro en función de esos cambios orgánicos.

Pues bien, los trastornos menstruales de la perimenopausia no son otra cosa, no podía ser de otra forma, que la expresión del declinar de la función ovárica en los años inmediatamente anteriores a su declive definitivo camino del agotamiento folicular, verdadera base fisiopatológica de esos trastornos. De ahí puede deducirse fácilmente la importancia capital que tiene el conocimiento pormenorizado y preciso de la fisiología de la ovulación, su control neuroendocrino, la regulación auto y paracrina del funcionamiento del aparato folicular.

RECUERDO FISIOLÓGICO DE LA FUNCIÓN OVÁRICA.

La función ovárica se caracteriza fundamentalmente por ser limitada en el tiempo en virtud de lo acotado del pool folicular ovárico; de hecho, si consideramos que el número de folículos primordiales es de alrededor de 7 millones en la semana 20 de gestación y tal solo de 2 millones en el momento del nacimiento, tendremos que considerar que más del 80% de los folículos primordiales tienden a la atresia en un tiempo en el que todavía no se ha iniciado la actividad funcional ovárica. Aún más, entre el nacimiento y la menarquia, cuando comienza la actividad funcional de la gónada femenina, se habrán perdido un total de 1.600.000 folículos primordiales aproximadamente, restando a la función genital normal tan solo 400.000 que se gastarán indefectiblemente a lo largo de los 400 a 450 ciclos de que dispone la mujer entre la menarquia y la menopausia. Desde este punto de vista endocrinológico, se considera que la menopausia es la expresión de la actividad de los últimos folículos primordiales que se desarrollan en la gónada femenina.

Desde los estudios de Alain Gougeon en 1.986 de forma fundamental aunque no exclusivamente, sabemos que el desarrollo folicular íntegro transcurre a lo largo de un total de 85-90 días previos a la ovulación del folículo dominante en la medida en que las primeras señales de actividad intra-folicular suceden, precisamente, 85-90 días antes de que el folículo sufra la rotura de sus cubiertas periféricas y se produzca la extrusión del ovocito maduro. La circunstancia diferenciadora es que de todos esos folículos primordiales que son susceptibles de recibir el influjo, entre otras, de la FSH hipofisaria, más del 99% están llamados a una muerte celular programada con atresia folicular gracias a la cual tan solo llegan a desarrollarse de forma completa un total de 400-450 de todos ellos, a razón de 1 folículo en cada ciclo, de hecho, la gestación múltiple de origen multi-folicular es excepcional en nuestra especie, de no mediar drogas inductoras-estimuladoras del proceso.

Este procedimiento tan extraordinariamente selectivo tiene por finalidad natural asegurar la consecución de un ovocito en Metafase II que sea de una suficiente calidad como para conseguir un recién nacido vigoroso y con características de normalidad. Se conoce en este sentido que de cada 100 fertilizaciones que es capaz de producir una pareja fértil en condiciones estándar, por encima del 62% se pierden en forma de aborto y de todos ellos más del 90% de manera subclínica, sin que la mujer (y mucho menos su ginecólogo), llegaran siquiera a sospechar que hubiera acontecido la concepción.

Si analizamos los hechos endocrinos y auto-paracrinos de la regulación de la función gonadal desde los estudios de Gary Hodgen, comprenderemos cómo el ciclo ovárico se compone de ese total de aproximadamente 85-90 días en los cuales pueden distinguirse diferentes fases, a saber:

• Crecimiento pre-antral y antral temprano con una duración estimada de unos 65 días; durante ese tiempo, los folículos primordiales tienen entre 0,12 mm. y 2 mm. de diámetro máximo. En este estadío madurativo se distinguen a nivel de la teca interna y externa un total de entre 600 y 3.700.000 células epitelioides. De todos los folículos antrales tempranos de la clase IV que llegan al final de este período, prácticamente el 24% están llamados a  la atresia folicular mediante apoptosis.
• Selección folicular que viene a durar un total de entre 10 y 12 días aproximadamente que transcurren inmediatamente anteriores al comienzo del ciclo ovárico protagonista que estamos analizando. En este período los folículos mantienen un crecimiento de entre 2 y 5 mm., algunos de los cuales son objetivables ya mediante la ayuda de la ecografía transvaginal con sondas de alta frecuencia ultrasónica. Se distinguen aquí entre 1.900.000 y 9.400.000 células de la granulosa. Al final de este período, prácticamente el 77% de los folículos que llegan a la clase VI están destinados finalmente a la atresia folicular mediante apoptosis, al igual que en el apartado anterior.
• Maduración folicular final hasta el estadío inmediatamente pre-ovulatorio, con una duración aproximada de entre 10 y 14 días (los correspondientes a la fase folicular del ciclo protagonista que estamos analizando). En este estadío, los folículos previamente reclutados y posteriormente seleccionados son inducidos a la atresia en más del 50% en la medida en que el que va a ser folículo dominante por encima de los 10-12 mm. de tamaño induce la apoptosis final de todos los demás, mediante la producción de elevados niveles de inhibina y adquiere un tamaño de hasta 20 mm. en fase inmediatamente pre-ovulatoria. Se acompaña de un total de alrededor de 6.000.000 de células de la granulosa que son los que confieren la actividad folicular y el incremento de los niveles estrogénicos a nivel periférico.

Hoy se admite desde un punto de vista del análisis de la regulación endocrina del aparato gonadal que el reclutamiento folicular masivo sucede durante la fase luteínica tardía del ciclo precedente, sucediendo la selección folicular ya en la fase folicular temprana con un dominio absoluto de la FSH en una fase del ciclo en el que todo transcurre con una absoluta independencia de la LH; seguramente ésta es la razón por la que durante la inducción de ovulación en esta fase concreta del ciclo solo se necesita el aporte exógeno de FSH recombinante sin la necesidad del aporte suplementario de cantidades ínfimas de LH. Inmediatamente después, durante la fase folicular media, se produce la alternancia en la dependencia hormonal hipofisaria pasando a ser cada vez más importante la LH y produciéndose la dominancia folicular; se establecerá el incrementado nivel de secreción de inhibina por parte de dicho folículo que inducirá la apoptosis final de los demás reduciendo de forma inmediata el crecimiento de los que habían sido previamente seleccionados. A partir de ahí,  durante la fase folicular tardía se establece la dominancia folicular tardía con la maduración final del ovocito que adquiere su estadío madurativo de Metafase II una vez que ha extruído su primer corpúsculo polar. Se abre entonces la “ventana de fertilización” que en la especie humana se limita a un período tan corto como 12 horas.

DECLIVE FOLICULAR PERIMENOPÁUSICO.

Durante los años inmediatamente anteriores a la premenopausia y de una forma académicamente considerada sin que se deban considerar como universalmente generalizados en todas las mujeres, se pueden distinguir “grosso modo” tres fases diferenciadas en el declinar de la actividad de la función gonadal femenina:

1.- Déficit de fase lútea: utilizamos aquí una terminología prácticamente periclitada correspondiente a la década de los 80 – más modernamente deficiencia progestacional – para determinar aquellos ciclos de esta fase de la vida en los que el cuerpo lúteo agota su función antes de los 14 días que le son preceptivos y comienza a explicitar su mal funcionamiento finalizando la secreción de progesterona entre los días 8º, 10º ó 12º después de la ovulación. Así las cosas, los ciclos menstruales tienden a acortarse  de manera progresiva y es el momento en el que las pacientes identifican que sus tipos menstruales han pasado de ser 4/28 a 3-4/22-25 e incluso 4/21-23.

Desde un punto de vista estrictamente reproductivo, son las concepciones más improbables y, de existir, los abortos más probables en la medida en que estos déficit de fase lútea con secreción inadecuada de progesterona en terminología antigua, no son otra cosa que la resultante de folículos que se han puesto en marcha tardíamente en la medida en que no han sido suficientemente adecuados como para ser inducidos al crecimiento por niveles más bajos de FSH, pero suficientes, en los años precedentes.

Desde el punto de vista clínico esta época se caracteriza por poli-menorea y en ocasiones con tendencia a la anemia que obliga al ginecólogo a tratamientos con gestágenos para apoyar la fase lútea y así conseguir el adecuado control de los ciclos llevándolos mas allá de los 25 y hasta los 28-30 días.

2.- Opsomenorrea-baches amenorréicos: inmediatamente después de la fase de “ciclos cortos”, la foliculogénesis continúa su declive en la medida en que van quedando cada vez menos folículos y, consecuentemente, restan los peores de entre los que había. Según la teoría del gasto folicular progresivo, el ovario utiliza siempre los mejores folículos de entre los restantes con lo cual en esta fase de la vida de la mujer, van quedando los peores folículos que necesitarán obviamente un elevado estímulo por parte de la FSH para comenzar su desarrollo.

Así las cosas, son muy habituales las foliculogénesis alargadas de hasta 20 y 25 días con lo cual los ciclos tienden a alargarse apareciendo las menstruaciones más allá de los 35-45 y hasta 60 días. Clínicamente, la opsomenorrea es la norma seguida habitualmente de unas hemorragias por deprivación muy importantes en la medida en que al alargarse la foliculogénesis también existe un hiper-estronismo relativo que se sigue de una fase proliferativa endometrial alargada con discreta tendencia, incluso, a la hiperplasia endometrial.

Esta fase de la vida de la mujer se caracteriza clínicamente por la aparición de trastornos endometriales consecutivos al hiper-estronismo como mencionábamos arriba del tipo de la hiperplasia endometrial y con grandes hemorragias que son la resultante final de un período de amenorrea a veces de más allá de 90 días que se sigue de la lógica preocupación de la mujer que ve en el período de amenorrea una discreta posibilidad de embarazo.

3.- Amenorrea hasta la menopausia: inmediatamente después de las fases sucesivas de “ciclos cortos” y de “opsomenorrea-baches amenorréicos”, la foliculogénesis ovárica entra en una fase de declive final en la que tan solo elevadísimos estímulos de FSH continuados a lo largo del tiempo consiguen poner en marcha los últimos folículos primordiales que quedaban en el pool folicular ya muy recortado de la gónada femenina.

Así, después de incluso meses de amenorrea y de forma prácticamente asintomática, la mujer puede entrar en un período de ocasionales manchados e incluso “menstruaciones” que son la resultante de ese estímulo hormonal y de la actividad de los últimos folículos primordiales que quedaban en la gónada en declive. Clínicamente suele coexistir esta fase con el último año antes de la menopausia, período en el que suele destacar un mayor y más intenso síndrome climatérico en función de que el hipoestronismo se manifiesta clínicamente con más virulencia.

Entendemos por sangrado uterino disfuncional, hemorragia uterina disfuncional (HUD) más clásicamente, de acuerdo con los criterios de Treolar y de McKinlay cualquiera de los trastornos que se expresan en la tabla 1. Fuera de ellos, en el contexto de los cambios peri-menopáusicos del climaterio, las alteraciones menstruales no deben ser consideradas como una HUD y, en consecuencia, no precisan tratamiento hormonal alguno y mucho menos quirúrgico. Sólo ebe tratarse aquello que conlleva patología; el resto, sería exceso de tratamiento (“ver treatment” en la terminología anglosajona).

ABORDAJE TERAPÉUTICO.

Es obvio que antes de establecer pauta médica alguna de tratamiento para los trastornos menstruales de la perimenopausia, cuánto más evidente si se trata de un tratamiento quirúrgico!, es absolutamente imprescindible realizar un completo estudio del trastorno asegurándonos que tal existe para empezar y que no lo confundimos con un simple cambio del patrón menstrual de la paciente en estos años del climaterio y la perimenopausia.

No es objeto de este trabajo repasar pormenorizadamente los hallazgos de cada exploración general, ginecológica y complementaria pues se alejan del objetivo último del mismo; no obstante lo anterior, entre los métodos diagnósticos a emplear en este periodo podemos destacar los siguientes:

• Determinación de basales hormonales a lo largo de un ciclo entero.

• Ecografía transvaginal única o, mejor, seriada, para monitorizar los cambios endometriales a lo largo del ciclo.
• Histeroscopia diagnóstica (y operativa si se precisare), idealmente en la fase secretora del ciclo endometrial.
• Estudio anatomopatológico de muestras endometriales obtenidas mediante biopsia por aspirado o durante la Histeroscopia.

Para orientar el tratamiento de los trastornos menstruales de la perimenopausia, una vez establecido el preceptivo estudio diagnóstico, a modo de resumen proponemos el algoritmo terapéutico que se expresa en la tabla 2para simplificar los pasos y las diferentes variantes.

CONCLUSIONES.

Para hablar con propiedad académica se hace necesario no confundir los trastornos menstruales de la perimenopausia de la verdadera hemorragia uterina disfuncional en orden a no sobre-tratar pacientes que tan solo presentan un leve cambio de patrón menstrual durante los últimos años del funcionamiento ovárico.

Para ello, es fundamental el conocimiento de la fisiología del aparato folicular y los mecanismos intrínsecos del control neuroendocrino de la ovulación, así como su regulación auto y paracrina.

Solo en las condiciones de perfecto conocimiento de dichos parámetros, podremos establecer pautas terapéuticas de apropiada relevancia que permitan cubrir las diferentes y múltiples necesidades que en esta época de la vida pueden presentar nuestras pacientes.

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Tabla 1.- SANGRADO UTERINO DISFUNCIONAL. Características clínicas

1. 1.    Duración menstrual > 7 días o incremento de > 2 días respecto del patrón habitual.
2. 2.    Intervalos acortados entre reglas; ciclos menstruales < 21 días.
3. 3.    Cantidad excesiva de sangrado menstrual (siempre subjetivo) o acompañado de anemia (normalmente ferropénica, microcítica también si el trastorno es duradero).
4. 4.    Coitorragia de origen no cervical ni infeccioso.
5. 5.    Presencia de spotting intermenstrual – mesocíclico.
6. 6.    Persistencia del sangrado tras el tratamiento médico adecuado.

Tabla 2. – MANEJO CLÍNICO DE LA HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL

SIL: Sistema intrauterino de liberación hormonal prolongada de Levo-norgestrel.

ACO: anticonceptivos combinados orales (o en administración trans-dérmica, en parches).

FL: fase lútea.

AINEs: anti-inflamatorios no esteroideos