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El Denosumab y sus aportaciones al tratamiento de la osteoporosis

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El dr. neyro explica las ventajas del tratamiento con Denosumab y sus aportaciones al tratamiento de la osteoporosis

 

Denosumab (DMAB) es un anticuerpo monoclonal, el primero totalmente humano, que actúa como un potente y totalmente específico inhibidor del ligando del RANK (RANK-L)1-3. Esta unión evita la interacción del RANK-L / RANK, inhibiendo la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca una disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical.1 DMAB ha sido aprobado por la Unión Europea para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas y también (aunque se sale del ámbito de la actuación ginecológica) para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.1,2 La dosis recomendada es de 60 mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada 6 meses en el muslo, el abdomen o la parte posterior del brazo.1.3 Actualmente, Prolia® (que es el nombre comercial de Denosumab) está pendiente de negociación de precio y reembolso en España, por parte del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad.

 

Actualmente, están en marcha o terminados ya hasta un total de 46 ensayos clínicos (ECs) en los que DMAB se compara con placebo o con diversas drogas ya aprobadas en el terreno de las enfermedades del metabolismo óseo como Alendronato (ALN), Teriparatida, Ácido Zoledrónico…, entre otras, en orden a comparar su eficacia y seguridad en el control y el tratamiento de la Osteoporosis (OP) postmenopáusica y su prevención, de la pérdida de masa ósea asociada a las metástasis del cáncer de próstata, del mieloma múltiple, tumores sólidos, tumores de células gigantes, de la artritis reumatoidea o la relacionada con el tratamiento con inhibidores de aromatasa en pacientes con cáncer de mama, etc, etc.4 Todo ello, condiciona que a día de hoy dispongamos ya de más de veinte mil pacientes participantes y estudiados en ECs fase III, sin tener todavía el fármaco comercializado aunque sí aprobado; probablemente, cuando esos ECs concluyan será aprobado para nuevas y diversas indicaciones clínicas ligadas a algunas de esas enfermedades.

 

Es objetivo de este trabajo revisar someramente los datos más significativos de los ECs fase III que han mostrado la eficacia y la seguridad de DMAB, así como aquellos otros más sugestivos de la eficacia comparada contra el patrón oro de la investigación en OP cual es el ALN, en tanto que es el fármaco sobre el que se tiene más experiencia acumulada (hasta diez años) en el manejo de esta enfermedad.

 

ESTUDIO FREEDOM.

 

FREEDOM es un EC fase III, internacional, aleatorizado y doble ciego, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de DMAB para reducir el riesgo de fractura en pacientes posmenopáusicas afectas de OP. Fueron incluidas 7.868 pacientes que se aleatorizaron para recibir 60 mg de DMAB (n = 3.902) o placebo (n = 3.906) por vía subcutánea cada 6 meses. El objetivo primario fue determinar la reducción en el número de nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses y como objetivos secundarios: evaluar los tiempos hasta la primera fractura no vertebral y la primera fractura de cadera. Se pudieron incluir pacientes tratadas previamente con bisfosfonatos orales, siempre y cuando la duración del tratamiento fuera inferior a 3 años y la terapia se hubiera discontinuado durante 12 meses. La media de edad de los sujetos fue de 72,3 años y las medias de puntuaciones T (T-score) de la densidad mineral ósea (DMO) fueron -2,8 en la columna lumbar, -1,9 en la cadera total y -2,2 en el cuello femoral.2,3,5 El tratamiento con DMAB redujo de forma significativa el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, de cadera y no vertebrales frente a placebo (como muestra resumidamente la figura 1).2,3,5 En un sub-estudio de 441 pacientes realizado en el mes 36, DMAB incrementó de forma significativa la DMO en un 9,2% en la columna lumbar y en un 6,0% en la cadera total en comparación con placebo (p < 0,001). Además, DMAB redujo significativamente el C-telopéptido sérico (CTX) en un 86%, 72% y 72% en los meses 1, 6 y 36, respectivamente, en comparación con placebo (p < 0,001) en los 160 pacientes incluidos en un sub-estudio de marcadores de recambio óseo.5 No hubo diferencias significativas en la incidencia global de efectos adversos entre los sujetos que recibieron DMAB y los que recibieron placebo (92,8% frente a 93,1%, respectivamente), y la aparición de efectos adversos graves o la interrupción del tratamiento del estudio por efectos adversos también fueron similares. Un 82% de las pacientes completaron el estudio y un 76% recibieron todas las inyecciones. No se observaron diferencias significativas en la incidencia global de neoplasias malignas, acontecimientos cardiovasculares e infecciones. Se notificaron casos de eccema en el 3,0% de las pacientes del grupo de DMAB frente al 1,7% del grupo placebo (P < 0,001) y de celulitis, como efecto adverso grave, en el 0,3% del grupo de DMAB frente a < 0,1% en el grupo placebo (p = 0,002). Asimismo se describieron las siguientes diferencias significativas entre DMAB y placebo: 1) caídas no asociadas con una fractura (4,5% frente a 5,7%, p = 0,02), 2) flatulencia (2,2% frente a 1,4%, p = 0,008) y 3)conmoción (< 0,1% frente a 0,3%, p = 0,004), respectivamente. En este estudio ningún sujeto desarrolló anticuerpos neutralizantes anti-DMAB y no se notificaron casos de osteonecrosis de los maxilares a los 3 años de seguimiento.5

 

Recientemente se han presentado los resultados de la primera extensión a cinco años de este estudio 6 (con el esquema terapéutico que se resume en la figura 2) que continuará hasta los diez años, con la confirmación de que la reducción de las fracturas vertebrales continúa en los años cuatro y cinco, manteniéndose un ritmo adecuado de incremento de la DMO durante todo ese tiempo; no se produjeron ni más ni diferentes efectos adversos en los años cuarto y quinto respecto de lo ya conocido con anterioridad. Obviamente, en el diseño de esta extensión se prescindió del brazo comparador de placebo, una vez que se hubo demostrado en los primeros tres años la superioridad en eficacia de DMAB respecto de placebo.

 

ESTUDIOS COMPARATIVOS CON ALENDRONATO.

 

Alendronato sódico es un bifosfonato (BF) que actúa mediante una inhibición específica de la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Inhibe la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa en la vía del mevalonato. BFs en general, son análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita del hueso. ALN se describe químicamente como una sal monosódica trihidratada del ácido bifosfónico (4-amino-1-hidroxibutilideno).7 Evidentemente, los mecanismos de acción farmacológica de DMAB y de ALN son totalmente diferentes aunque su objetivo terapéutico sea el mismo.

 

Existen dos estudios de comparación directa entre DMAB y ALN, ambos de un año de duración, los estudios DECIDE y STAND. Dichos estudios evaluaron la densidad mineral ósea (DMO) como variable principal y no fueron diseñados para estudiar el efecto de DMAB en la reducción de facturas, en función del corto espacio de tiempo de duración prevista en ambos.

 

1. ESTUDIO DECIDE.

DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate)  fues un estudio de asignación aleatoria, doble ciego, internacional y de no inferioridad, que tenía como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de iniciar un tratamiento con DMAB respecto a ALN e incluyó a 1.189 pacientes posmenopáusicas con baja DMO. Las pacientes tratadas previamente con BFs completaron un periodo de lavado de tres meses de duración previo a la aleatorización. Todas las pacientes fueron aleatorizadas a recibir 60 mg de DMAB por vía SC cada 6 meses (n = 594) y placebo por vía oral cada semana o 70 mg de ALN por vía oral una vez a la semana (n = 595) y placebo por vía SC cada seis meses. La variable principal del estudio fue evaluar el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea en la cadera total desde el valor basal hasta los 12 meses.8

 

DMAB incrementó significativamente la DMO en la cadera total comparado con ALN, así como en todos los otros sitios evaluados, tanto en el mes 6, el primer tiempo medido, como en el mes 12. El tratamiento con DMAB resultó en mayores incrementos en la DMO a los 12 meses comparado con ALN en todos los sitios medidos (figura 3).8

 

No se observó ninguna diferencia significativa en la incidencia global de acontecimientos adversos (AA) entre los sujetos tratados con DMAB respecto a los tratados con ALN (80,9% vs. 82,3%, respectivamente, p= 0,60). Este estudio como hemos comentado, no fue diseñado para comparar la incidencia de fracturas y las fracturas fueron notificadas como efectos adversos; En conjunto, un número similar de pacientes en ambos grupos reportaron más de una fractura durante el estudio [24 (4,0%) con DMAB; 19 (3,2%) con ALN].8

 

2. ESTUDIO STAND.

 

STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, controlado con tratamiento activo, de grupos paralelos y de no inferioridad que incluyó a pacientes posmenopáusicas con baja DMO (entre -2,0 y -4,0), previamente tratadas con 70 mg de ALN a la semana, siendo un criterio de inclusión que las pacientes debían haber recibido tratamiento con ese fármaco como mínimo seis meses antes del inicio del estudio. Todas las pacientes fueron aleatorizadas a recibir 60 mg de DMAB (n = 253) por vía subcutánea (SC) cada 6 meses y placebo por vía oral cada semana o 70 mg de ALN por vía oral a la semana (n = 251) y placebo por vía SC cada seis meses. El objetivo principal del estudio fue evaluar el cambio en la DMO de la cadera total a los 12 meses.9

 

A los 12 meses del estudio, las pacientes que iniciaron tratamiento con DMAB experimentaron un aumento significativo de los valores de la DMO en la cadera total y en la columna lumbar respecto a las pacientes que continuaron con ALN, como muestra la figura 4. Adicionalmente, también se observaron incrementos significativos en el grupo de DMAB respecto el grupo de ALN en los valores de DMO en el cuello del fémur y en el tercio distal de radio (p ≤ 0,0121). A los seis meses de tratamiento con DMAB se observó un incremento significativo en la DMO en la columna lumbar y en todas las localizaciones esqueléticas femorales evaluadas (p < 0,05).9 No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la incidencia global de acontecimientos adversos entre el grupo tratado con DMAB respecto al grupo tratado con ALN (77,9% vs. 78,7%, respectivamente). Los efectos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis, dolor de espalda, artralgias, dolor en las extremidades y estreñimiento. Los efectos adversos graves, incluyendo neoplasias o infecciones graves, no presentaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

 

Este estudio tampoco fue diseñado para comparar el índice de facturas; sin embargo, las fracturas se notificaron como un efecto adverso en 8 pacientes del grupo con DMAB (3,2%) y 4 pacientes con ALN (1,6%).9

 

CONCLUSIONES.

 

Denosumab es un nuevo tratamiento perteneciente al novedoso grupo de las terapias biológicas y está indicado en el manejo de la Osteoporosis postmenopáusica, que constituye el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano que actúa bloqueando de manera reversible y extraordinariamente rápida el RANK-L.

 

Ha sido probado en ECAs vs placebo, durante tres años con extensión recientemente presentada a cinco años demostrando en ese tiempo:

  • haber sido bien tolerado con un perfil de efectos adversos escasos y estables durante la extensión hasta el quinto año de forma similar a lo sucedido en los tres primeros 2,3,5,6

  • en el estudio FREEDOM demostró mantener la reducción del turnover óseo, aumentando considerablemente la DMO año tras año,

  • con una significativamente baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales. Idéntico resultado al reducir la incidencia de nuevas fracturas de cadera ya en el tercer año.

  • En los ECAs (fase II) a seis y ocho años ha demostrado un continuo incremento de DMO perfectamente homogéneo año a año y en todas las localizaciones (columna lumbar y cadera).

 

Además se ha mostrado significativamente más activo que ALN en dos diferentes ECs en el aumento de la DMO en muy diferentes localizaciones.

 

Su elevada especificidad por el RANK-L lo hace especialmente seguro y bien tolerado; no se ha descrito la formación de anticuerpos neutralizantes anti-DMAB hasta este momento. No ha mostrado influencia ninguna en la aparición de fracturas atípicas de fémur de localización sub-trocantérea ni incrementado el riesgo relativo de osteonecrosis mandibular.

 

BIBLIOGRAFÍA.

 

1.- Ficha técnica Prolia® (denosumab). Laboratorios Amgen SA. ec.europa.eu/health/documents/community…/anx_79008_es.pdf

2.- Neyro JL, Blanco S: Denosumab, resultados de las fases II y III en osteoporosis postmenopáusicas. Actas oficiales del Encuentro Nacional de Salud de la Mujer SAMEM 2009, Instituto Palacios. Madrid, febrero 2009.

 

3.- Neyro JL, Cano A, Palacios S: Regulación del metabolismo óseo a través del sistema RANK-RANKL-OPG: perfil de acción de Denosumab en el tratamiento de la osteoporosis (en prensa)

 

4.- Disponible en http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=denosumab. Última consulta 11.01.11

 

5.-  Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361:756-765. Disponible en: http://delivery.sheridan.com/downloads/mobile/NEJM_156148_Cummings_21470.exe.

 

6.- Papapoulos S, Bone HG, Brandi ML et al. Five Years of Denosumab exposure in women with postmenopausal Osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension study. ASBMR 2010 Annual Meeting. October 15–19, 2010. Toronto, Ontario, Canada.

 

7.- Ficha técnica Fosamax® (Alendronato). Laboratorios Merck Sharp & Dohme Ltd

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8.- Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res. 2009; 24:153-161. Disponible en: http://delivery.sheridan.com/downloads/mobile/JBMR_152185_CP.exe.

 

9.- Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.Disponible en: http://delivery.sheridan.com/downloads/mobile/JBMR_162485_CP.exe.

Figura 1. Resumen de los resultados del estudio FREEDOM; se aprecia reducción (siempre significativa) a tres años del RR de fracturas vertebrales (-68%), no vertebrales (-20%) y de cadera (-40%). Igualmente, en el lado derecho se muestran las incidencias comparadas de las fracturas de esas localizaciones, respecto de lo ocurrido en el grupo de placebo.

Figura 2. Diseño del estudio de extensión de FREEDOM durante diez años, abarcando hasta los años cuatro y cinco con los resultados que se muestran en el texto, con diseño internacional, prospectivo, abierto con brazo terapéutico sin comparación para la extensión. Por razones éticas, el grupo placebo, una vez confirmados sus peores resultados hasta el año tres, fue reasignado a DMAB, al objeto de que toda la población del estudio pudiera beneficiarse de su empleo continuado (modif. de la cita 6)

 

   

Figura 3.  Cambios en la DMO a los 12 meses respecto a los valores basales, comparando DMAB vs ALN de forma aleatorizada en el estudio DECIDE (modif.. de la cita 8). En todas las localizaciones estudiadas, DMAB se mostró significativamente superior a ALN.

Figura 4.  Cambios en la DMO a los 12 meses respecto a los valores basales, tanto en la cadera total (objetivo primario) como en la columna lumbar (objetivo secundario), cuando se comparó el empleo de DMAB vs ALN en el estudio STAND (modif.. de la cita 9).

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«DENOSUMAB, RESULTADOS DE LAS FASES II Y III EN OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICAS»

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INTRODUCCIÓN.

La Osteoporosis (OP) no mata ni duele; son las fracturas las responsables de ambas circunstancias, lamentablemente crecientes en nuestro medio. El envejecimiento de la población mundial, combinado con el crecimiento exponencial de las fraturas OP, nos advierten del enorme gasto que puede atribuirse a esta enfermedad. Cummings estimaba en 1990 que para el 2040 la OP ocasionaría un gasto de 240 billones de dólares en USA 1, y parece que su profecía no está lejos de cumplirse. Sólo en los países occidentales, el tratamiento de la OP tiene un coste directo anual de 48000 millones de dólares (International Osteoporosis Foundation), a lo que debemos añadir los costes indirectos derivados de la mortalidad o la pérdida de productividad, más los gastos de rehabilitación y de residencias que acojan a los incapacitados por la enfermedad y sus secuelas.

Hasta hace unos años, además de los diversos tratamientos no estrictamente farmacológicos, algunos imprescindibles como los suplementos de calcio y vitamina D, el paradigma de la terapia consistía en inhibir la acción destructora de masa ósea de los osteoclastos, aponiendo sobre la matriz ósea moléculas de fármaco que bloquearan la acción de aquéllos; eran los antiresortivos o drogas anticatabólicas 2. Su actuación, se ha conocido más tarde, era mucho más apoyando la calidad de las interconexiones trabeculares  que estimulando la formación de nuevas trabéculas y diferentes interconexiones (ver figura 1). Un tiempo después, aparecieron las drogas anabólicas 2 que pretendían deshacer el paradigma de la resorción a través de la verdadera formación de hueso nuevo, sano y con la fortaleza suficiente no solo para reparar daños previos sino para resistir nuevos embates traumáticos (ver figura 2). Ambos grupos de fármacos actúan en función del balance global de las diferentes unidades metabólicas de remodelado óseo (BMU, en sus iniciales en inglés).

Es precisamente el desequilibrio entre esos dos sistemas de formación y resorción el verdadero causante de la enfermedad. El desequilibrio en los ciclos de remodelación ósea es el que finalmente favorece la resorción ósea. El activador del receptor del factor nuclear kB (ligando del RANK o RANK–L) es fundamental para la diferenciación y activación de los osteoclastos y, por lo tanto, es un mediador básico para la regulación de la remodelación ósea mediante resorción. Se ha demostrado que la señalización del RANK–L, está implicada en la fisiopatología de muchas enfermedades óseas, OP paradigmáticamente entre ellas. Denosumab (DMAB), un anticuerpo monoclonal totalmente humano cuya diana es el RANK-L imita los efectos de la Osteoprotegerina (OPG), inhibidor endógeno fisiológico del RANK–L que bloquea de forma natural la resorción ósea, pero que presenta una semivida mucho más duradera 3, 4, 5.

POTENCIAL CLINICO DE LA INHIBICIÓN DEL LIGANDO RANK.

1. Investigación preliminar, básica y en sujetos sanos.

Se han utilizado múltiples modelos en investigación preclínica para evaluar los efectos de la inhibición del RANK–L, entre los que se incluyen la sobre expresión de OPG en ratones y ratas transgénicas y mediante otros modelos que incluyen el tratamiento con OPG recombinante.  Los resultados de estos estudios muestran que la inhibición de RANK–L mejora la DMO así como, entre otras características, la geometría y resistencia del hueso 6, 7, 8.

Recientemente se han publicado diversos resultados de ensayos clínicos iniciales en los que se investigaba el potencial de DMAB como fármaco antirresortivo para la prevención y el tratamiento de las osteopatías. En el primer ensayo clínico, un estudio de fase I en mujeres posmenopáusicas sanas, se demostró que una única dosis subcutánea del fármaco provocaba una rápida reducción de la resorción ósea en un 84% durante un período máximo de 6 meses, según se indicaba analizando la reducción de las concentraciones urinarias y séricas de NTx desde el periodo basal 9.

2. Investigación clínica en pacientes.

Avanzando en la investigación, los resultados obtenidos a dos años derivados de un estudio de fase II, en el que se evalúa la seguridad y eficacia de DMAB en mujeres posmenopáusicas con una densidad mineral ósea (DMO) reducida se han publicado hace ya un año. En este estudio controlado con placebo y un tratamiento activo, multicéntrico y de búsqueda de dosis se aleatorizó a 412 mujeres con unas puntuaciones T de la DMO en la columna lumbar de –1,8 a –4,0 o con unas puntuaciones T en el cuello femoral y en la cadera total de –1,8 a –3,5 a recibir: inyecciones subcutáneas a doble ciego de placebo, de 6, 14 o 30 mg de DMAB cada 3 meses, de 14, 60, 100 o 210 mg de DMAB cada 6 meses o Alendronato (ALN) oral de 70 mg en abierto una vez por semana. A los 24 meses, los pacientes tratados con DMAB presentaban un aumento significativo de la DMO en todas las zonas del esqueleto en que se midió (columna lumbar, cadera total, el tercio distal del radio y en todo el cuerpo) y una reducción de los marcadores del recambio óseo en comparación con los resultados obtenidos con placebo. Los aumentos de la DMO con las dosis de DMAB de 30 mg cada 3 meses y de 60 mg o más cada 6 meses fueron similares o superiores a las observadas con ALN. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento con DMAB, ALN y placebo. No se observaron anticuerpos neutralizantes del DMAB a lo largo del período de tratamiento de 2 años 10.

El siguiente paso, terapia con pacientes en investigación clínica, en un estudio de Fase 3 aleatorizado, controlado con placebo, llevado a cabo en mujeres post-menopáusicas con osteopenia y estratificadas según el inicio de la menopausia (< 5 años, > 5 años), DMAB demostró que incrementó significativamente la DMO en columna lumbar a los 24 meses, comparada con placebo, e incrementó la DMO en otras localizaciones como cadera total, tercio distal de radio, y cuerpo total (p < 0.001) en los dos estratos de pacientes. La incidencia de efectos adversos fue similar entre el brazo placebo y el brazo tratado con DMAB 11.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico comparativo de DMAB versus ALN en 1189 mujeres posmenopáusicas con baja DMO. Se trata de un estudio de Fase 3, aleatorizado 1:1 para recibir DMAB subcutáneo (60 mg cada 6 meses) más placebo oral semanal o ALN oral semanal (70 mg) más una inyección placebo subcutánea cada 6 meses. El objetivo principal del estudio fue el porcentaje de cambio respecto al valor basal medido en DMO en cadera total en el mes 12. En este estudio, DMAB incrementó significativamente la DMO en la cadera total cuando se comparó con ALN (3.5 % vs 2.5%, p < 0.00001). DMAB comparado con ALN también incrementó significativamente la BMD en otras localizaciones como en el trocánter (4.5 % vs 3.5%), tercio de radio distal (1.1 % vs 0.6%), columna lumbar (5.3 % vs 4.2%) y cuello femoral (2.2 % vs 1.6%); p < 0.0003 en todas las localizaciones. El perfil de seguridad entre los pacientes de los dos brazos fue similar. La incidencia y tipo de acontecimientos adversos graves fue similar. No hubo ningún paciente incluido en el estudio que desarrollara anticuerpos contra DMAB 12.

CONCLUSIONES.

Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal contra RANK–L totalmente humano que posee un mecanismo de acción fisiológico y único, que actúa en la raíz fisiopatológica de la enfermedad.

Denosumab ha demostrado incrementos en DMO en todas las localizaciones medidas y en los tipos principales de hueso: Cortical y Trabecular, tanto en estudios donde se comparó Denosumab con brazo placebo como con Alendronato.

Por el momento, el perfil de seguridad global es magnífico y comparable a placebo y Alendronato, como paradigma de la farmacopea clásica contra la Osteoporosis, en función de su experiencia acumulada hoy de más de trece años.

José Luis Neyro1, 3

Sandra Blanco2


1 Servicio de Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina y Odontología.

Universidad del País Vasco. EHU – UPV. Hospital de Cruces. Baracaldo.

2 Departamento Médico. Amgen Inc. España.


BIBLIOGRAFÍA.

1.- Cummings SR, Rubin SM, Black D. The future of hip fractures in the United Status. Clin Orthop 1990; 252; 163-166.

2.- Rigss BL, Parfitt AM Drugs used to treat osteoporosis: the critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res. 2005 Feb; 20(2):177-84.

3.- Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423:337-342.

4.- Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA. 2004;292:490-495.

5.- Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor κB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocrine Reviews 2008; 29(2):155-192.

6.- Ominsky MS, Kostenuik PJ, Cranmer P, Smith SY, Atkinson JE. The RANKL inhibitor OPG-Fc increases cortical and trabecular bone mass in young gonad-intact cynomolgus monkeys. Osteoporos Int. 2007;18:1073-1082.

7.- Min BH, et al. J Exp Med. 2000;192:463-474.

8.- Samadfam R, Xia Q, Goltzman D.Co-treatment of PTH with osteoprotegerin or alendronate increases its anabolic effect on the skeleton of oophorectomized mice.J Bone Miner Res. 2007;22:55-63.

9.- Bekker PJ, Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, Murphy R, Martin SW, Leese PT, Holmes GB, Dunstan CR, DePaoli AM. A single-dose placebo-controlled study of denosumab (AMG 162), a fully human monoclonal antibody to RANK–L, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059-1066.

10.- Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, Cohen SB, Bolognese MA, Liu Y, Wang A, Siddhanti S, Fitzpatrick LA; AMG 162 Bone Loss Study Group. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. JBMR 2007; 22:1832-1841.

11.- Bone H, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Wang H, Liu Y, San Martin J.. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6):2149–2157.

12.- Brown PJ et al. Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronato on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 2009; 24: 153-161

Figura 1: Propuesta de mecanismo de actuación de los fármacos anticatabólicos o antiresortivos sobre el metabolismo óseo (según Riggs y Parffit, 2005 2)

Figura 2: Propuesta de mecanismo de actuación de los fármacos anabólicos u osteoformadores sobre el metabolismo óseo (según Riggs y Parffit, 2005 2)

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En osteoporosis el cumplimiento terapéutico es clave

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osteoporosis Durante la celebración del Congreso de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, que tuvo lugar en Barcelona (15 – 19 junio 2009), la empresa AMGEN organizó una reunión de expertos de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) que trató sobre Denosumab, un innovador compuesto contra la osteoporosis, con los siguientes ponentes: Dr. Javier Ferrer (Presidente AEEM), Dr. Rafael Sánchez Borrego (Director Médico DIATROS), Dr. José Motellón (Director Médico de AMGEN), Dr. José Luis Neyro (Hospital de Cruces, Bilbao), Dr. Antonio Cano (Catedrático de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Valencia) y el Dr. Santiago Palacios (Director Instituto Palacios).

La osteoporosis,  es una enfermedad catalogada de grave,  que afecta a los huesos y se estima que en el mundo la padecen unos 200 millones de personas, con mayor grado en las mujeres. Esta enfermedad que debilita los huesos y las formaciones óseas aumenta el riesgo de fracturas, lo que a su vez representa que actúa como una fuente significativa de morbilidad y mortalidad. Los tratamientos de la osteoporosis pasan por la prevención y para ello se ha de incidir en la salud y calidad de los huesos, que puede hacerse tanto con dieta como con cierto ejercicio y la toma de sol.

La osteoporosis, pese a ser conocida y muy presente entre los servicios médicos, no siempre está ni bien  diagnosticada ni bien tratada. Hay informes que remarcan que tras las fracturas, hay una baja incidencia de tratamiento: sólo el 20% de las mujeres mayores de 67 años que presentan una fractura por fragilidad es examinada y tratada para la osteoporosis. Un factor que contribuye a esta baja tasa de diagnóstico y su posterior tratamiento puede ser la dificultad de los médicos a la hora de reconocer los factores aceleradores de riesgo de la osteoporosis o entender la importancia de tratar esta enfermedad.

Todo tratamiento para la osteoporosis pasa por el cumplimiento íntegro de la terapia instaurada por los servicios médicos, ya que el principal error y la causa máxima por la que muchos pacientes acaban en fractura, viene a ser la falta de compromiso y seguimiento de las instrucciones dadas por parte de los enfermos. Para que una persona con osteoporosis logre una protección eficaz, se necesitan índices de adherencia del 75%. Así, para que el paciente siga con el tratamiento a largo plazo es muy importante tanto su satisfacción como su convencimiento con el tratamiento y el equipo médico.

Sabiendo que las características de las enfermedades con más incidencia en pérdidas óseas como el cáncer, la erosión ósea de la artritis reumatoide o la osteoporosis, son similares, la empresa AMGEN ha desarrollado Denosumab, un compuesto muy específico que actúa como inhibidor de la acción del RANK-L, clave para aumentar la resistencia y la densidad del hueso y equilibrando y reduciendo la destrucción ósea. El RANK-L es un mediador esencial en la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, que son células que degradan y reabsorben el hueso. En la osteoporosis postmenopáusica, el descenso de estrógenos conduce a incrementos en RANK-L, y por tanto la producción de osteoclastos es mayor, produciéndose una reabsorción ósea excesiva, lo que provoca debilidad en los huesos y fragilidad para romperse. Por otro lado, cualquier persona, en su proceso natural de envejecimiento va perdiendo densidad, estructura y resistencia de los huesos, lo que compromete la estabilidad de los mismos, y por ello se incrementa el riesgo a sufrir una fractura.

Para lograr que estas pérdidas de masa y estructura ósea no comporten una futura fractura, bastaría con aplicar una inyección de Denosumab cada seis meses, esto es, dos inyecciones al año y con ello se alcanzaría el objetivo de que el 100% de los pacientes tratados pudieran evitar esa osteoporosis.

Para demostrar la eficacia de Denosumab, 20.000 pacientes se han sometido a diversas pruebas científicas y de laboratorio, con resultados concluyentes. Uno de los estudios realizados más importantes es el llamado FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 months), que ha adquirido una percepción muy positiva para los expertos. Entre las características o bondades que se han podido observar, destacan por un lado la ausencia de efectos adversos y por otro la facilidad de cumplimiento del tratamiento, ya que sólo se administra una vez cada seis meses. Denosumab demostró durante los tres años que ha durado el estudio que es sumamente efectivo, aportando los siguientes datos ya publicados: el riesgo de fractura vertebral en mujeres tratadas con Denosumab es inferior en un 68% con respecto a las mujeres tratadas con un  placebo. Respecto al  riesgo de padecer fractura de cadera, el descenso es un 40%, y en el de fractura osteoporótica descendió un 36% con respecto al grupo tratado con placebo.

El Doctor Rafael Sánchez Borrego considera “si que hay lugar para nuevos tratamientos para la osteoporosis”, así mismo recordó que las “mujeres con una fractura previa tiene un riesgo de fractura posterior del 86%” y consideró un problema que “3 de cada 4 mujeres no han hablado de la osteoporosis con su médico”.

Por su lado, el Doctor Motellón destacó que “50 de los 100 primeros medicamentos que se vendan en el 2050 serán biotecnológicos”, así como “los anticuerpos monoclonales completamente humanos minimizan el riesgo de inducir inmunogenicidad”. El doctor también adelanto que “el denosumab esta siendo evaluado en otras enfermedades”.

“El Denosumab solo hace aquello que le pidamos que hagamos”, así de contundente se mostró el Doctor Neyro, indicando que “funciona con el 100% de eficacia desde la primeras 12 horas hasta los 6 meses. Haciendo falta tan solo dos inyecciones al año”. Recordó “que el Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal contra RANKL, totalmente humano y posee un modo de acción fisiológico y único”.

En la última comparecencia que corrió a cargo del Doctor Santiago Palacios, el cual comentó las dificultades para reclutar pacientes para ensayos clínicos, así como la poca disponibilidad de estos. Recalcó que “hay que ganarse la confianza del paciente e informar de los aspectos de la patología”