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¿Podemos predecir el éxito en las técnicas de reproducción asistida?

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La evaluación de la reserva ovárica es una parte importante de la evaluación de la infertilidad. Probar la reserva ovárica puede ser realizado mediante varias pruebas. [1] La edad en sí misma es un importante marcador; como es bien sabido, a medida que una mujer progresa a través de sus años reproductivos, el número de folículos en sus ovarios disminuye hasta que alcanza un número tan bajo que la foliculogénesis ya no puede ser iniciada, y así ella entra en la menopausia.
Respecto al factor edad, es notorio el incremento continuado que se observa en la edad media con la que nuestras pacientes se acercan a las técnicas de reproducción asistida, precisamente por el retraso de la maternidad (léase en http://www.neyro.com/2015/01/26/aumenta-la-edad-media-de-las-pacientes-en-la-reproduccion-asistida/).

Además de la edad, la reserva ovárica puede ser probada por múltiples marcadores de laboratorio. Comúnmente, el estradiol y los niveles de hormona estimulante del folículo (FSH hipofisaria) se miden en el comienzo del ciclo; también el  estradiol medido en el inicio del ciclo, la inhibina B, y la famosa hormona anti-Mülleriana (AMH), pueden ser utilizados. Hay pruebas dinámicas que evalúan los cambios hormonales en respuesta al clomifeno, al agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (aGnRh), o gonadotropina.
Otros métodos han sido utilizados con los mismos fines: la evaluación ecográfica del recuento de folículos antrales (muy barato, cómodo y efectivo en la clínica), el volumen de ovario, o índices de Doppler también se puede utilizar. Finalmente, la combinación de estas pruebas puede proporcionar una mejor estimación del tamaño de la piscina folículo.

Recientemente, en este mismo blog publicamos algunos hallazgos recientes que nos permitían conocer mejor la función reproductiva de los ovarios, a través de uno de los principales marcadores biológicos de función reproductiva; puede leerse en http://www.neyro.com/2014/06/04/nuevo-marcador-biologico-de-prediccion-de-la-fertilidad-femenina/, en el que explicamos los antecedentes de la fisiología de la llamada AMH o factor inhibidor mulleriano (FIM), hormona inhibidora mulleriana (HIM) o sustancia inhibidora mulleriana (SIM), que por todos esos nombres se le conocía. 
¿Por qué hacemos estas pruebas? La información obtenida puede ser útil durante la consulta de consejo reproductivo. El uso de un tratamiento de fertilidad, el tipo de tratamiento, y su método también puede depender de los resultados. es mucho más liosa y menos informativa su función cuando la mujer, cuando la pareja, aún no han decidido ser padres, cuando no se pretende conseguir un embarazo.


Sería muy bueno, sin embargo, si pudiéramos predecir el éxito del tratamiento sobre la base de estos valores. De esa manera, se podría guiar a los pacientes para seleccionar el tratamiento más adecuado. AMH es considerado uno de los mejores marcadores de la función ovárica, como señalamos en su día, relata el ginecólogo José Luis Neyro. Sin embargo, sólo se ha asociado débilmente  con tasas de embarazo o de nacidos vivos siguiendo tratamientos de fertilización in vitro (FIV). Recientemente se ha publicado un meta-análisis  (se trata de una análisis estadístico complejo que trata de reunir los resultados de muy diferentes ensayos clínicos previos hechos por muy diferentes autores sobre los mismos temas y con metodología parecida) que trató de evaluar la capacidad de AMH para predecir la implantación y las tasas de embarazo clínico.
El análisis se basó en los resultados de 19 estudios de cohorte prospectivos sobre todo. Los autores analizaron por separado los resultados de los estudios que informan la implantación o la tasa de embarazo clínico como su resultado primario. Además, realizaron un análisis por separado para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP), las mujeres con reserva ovárica disminuida, y las mujeres con reserva ovárica no especificado, que deben tener una consideración diferente en la clónica ordinaria, nos aclara el dr. Neyro, experto en reproducción asistida y uno de los pioneros de estas técnicas en España (ver en http://www.neyro.com/2010/07/05/el-primer-bebe-probeta-vasco-cumple-25-anos/).

En base a los resultados de 1591 mujeres que se sometieron a 1736 ciclos de FIV, los autores encontraron una modesta asociación entre AMH y tasa de implantación (odds ratio [OR]: 1,83; 95% intervalo de confianza [IC], 1,49-2,25; sensibilidad: 52,2%; especificidad: 61,1%).

Los estudios que utilizaron embarazo clínico como resultado implicados 5.931 ciclos por completo (reserva ovárica pobre: ​​615; SOP: 414; reserva no especificado: 4324). La capacidad predictiva de AMH para el embarazo clínico fue modesta entre las mujeres con reserva ovárica sin especificar (OR: 2,1; IC del 95%, 1,82-2,41; sensibilidad: 44%; especificidad: 66.5%). La asociación fue algo más fuerte entre las mujeres con reserva ovárica pobre (OR: 3,96; IC del 95%, 2,57-6,1; sensibilidad: 69,9%; especificidad: 64.7%). AMH, sin embargo, no predice el resultado clínico entre las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (OR: 1,18; IC 95%, 0,53-2,62; sensibilidad: 49,5%; especificidad: 42.7%).

Podríamos concluir señalando como hacen los autores del estudio que la Hormona antimülleriana AMH tiene una débil asociación estadística con la implantación embrionaria y con las tasas de embarazo clínico en las técnicas de reproducción asistida, pero aún puede tener algunautilidad clínica en el asesoramiento a las mujeres sometidas a tratamiento de fertilidad con respecto a las tasas de embarazo, particularmente aquellos con reserva ovárica disminuída.
Fuente: Tal R, Tal O, Seifer BJ, Seifer DB. Antimüllerian Hormone as Predictor of Implantation and Clinical Pregnancy After Assisted Conception: A Systematic Review and Meta-Analysis. Fertil Steril. 2015;103:119-130
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El semen necesita preparaciones especiales para la reproducción asistida.

Las llamadas técnicas de capacitación espermática consisten en preparar el semen para su empleo en las diferentes técnicas de reproducción asistida. Cada vez más generalizadas no solo en nuestro país sino en todo el mundo (ver en este mismo web los resultados globales tan elevados que se consiguen últimamente en http://www.neyro.com/2014/07/24/eficacia-del-60-en-la-fecundacion-in-vitro-en-espana/), cada una de ellas solo emplea espermatozoides separados del plasma seminal, que es a su vez resultado de la secreción prostática y de las propias vesículas seminales.

Entre el total de los espermatozoides de un eyaculado convencional (que pueden llega a sobrepasar los 100 millones de espermios….), solo pueden emplearse las células germinales masculinas que, estando vivas y siendo normales morfológicamente, mejor se muevan con un desplazamiento traslativo lineal. Es precisamente lo que se persigue conseguir con las diferentes técnicas de capacitación espermática. Entre ellas, las principales son las siguientes:

  • técnica de swin – up, que permite tras la adecuada centrifugación, el ascenso en el tubo de preparación de los espermios más móviles.
  • separación mediante columnas de Percoll, con diferentes porcentajes de producto y que diferencia y clasifica los espermios con mejor morfología.
  • gradientes de Cook, como una variante de la anterior, muy empleada en casos de Inyección intra-citoplásmica de espermatozoides (ICSI, por sus iniciales en inglés)
  • técnica de Isolate, que consigue buenas recuperaciones pero sin diferencias básicas en casos de morfología muy alterada, comparado con las anteriores.

Efectivamente podemos afirmar sin temor a equivocarnos que uno de los hitos más importantes en la investigación científica del siglo pasado fue la puesta en marcha y el desarrollo de las técnicas de fecundación in vitro; años más tarde, en 2010, al creador de esta vorágine de revolución de la fertilidad, se le concedió el premio Nobel de Medicina y Fisiología tal y como recogimos en una noticia de este web (http://www.neyro.com/2010/10/05/nobel-de-medicina-2010-para-el-padre-de-la-fecundacion-in-vitro/)

Pues bien, como parte de esas técnicas, la capacitación espermática tiene un doble sentido tanto diagnóstico como terapéutico como explica el Dr. Neyro en su programa Objetivo Bizkaia que en la cadena Tele 7 dirige y presenta la encantadora periodista Susana Porras. Puede seguirse en el link adjunto.

 

 

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Aumenta la edad media de las pacientes en la reproducción asistida

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En los comienzos del nuevo siglo, la mujer occidental se plantea su maternidad cada vez más tarde; estamos aprendiendo a conocer mejor la edad biológica de cada paciente muy por encima de su edad cronológica y cada vez tenemos más armas para hacerlo (ver en http://www.neyro.com/2014/06/04/nuevo-marcador-biologico-de-prediccion-de-la-fertilidad-femenina/). Además, hemos comprobado que los primeros hijos se van teniendo a edades en las que hace apenas un par o tres décadas se estaban teniendo los segundos o incluso los terceros; la maternidad se retrasa en el proyecto vital de las mujeres españolas y seguramente también las de nuestro entorno geográfico y cultural (nos ocupamos del asunto en http://www.neyro.com/2014/03/26/la-tasa-de-natalidad-en-espana-se-situa-a-la-cola-de-la-union-europea/)
Ahora, se presenta un estudio titulado ‘Different models of familiy thus different types of ART patients’ de la clínica IVI que ha analizado la evolución de las pacientes en los últimos diez años; se confirma en la misma línea que las pacientes que se someten a técnicas de reproducción asistida (TRAs) son cada vez  mayores, pues en 2003 la media de edad se situaba entre los 33 y los 36 años mientras que en 2013 ese intervalo de edad ha aumentado hasta los 38-40 años.
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«En IVI, el grueso de nuestras pacientes en 2003 tenía entre 33 y 36 años, ahora tienen entre 38 y 40. Es difícil vaticinar qué sucederá en la próxima década porque, en este momento, las mujeres españolas están accediendo a la maternidad en una edad límite para la reproducción natural», ha explicado la directora de IVI y autora del estudio, Amparo Ruiz. Aunque las tasas de gestación y la eficacia global de la reproducción asistida es creciente en el tiempo y mejora cada día (ver en http://www.neyro.com/2014/07/24/eficacia-del-60-en-la-fecundacion-in-vitro-en-espana/), es también un hecho que las edades en las que las mujeres se plantean hoy su fertilidad están en los límites bajos de la fertilidad natural, muy comúnmente más allá de los 35 y 38 años; justo en la «tercera edad de la vida biológica de los ovarios» añade el experto en reproducción asistida y pionero de estas técnicas en España Dr. José Luis Neyro (ver enhttp://www.neyro.com/2010/07/05/el-primer-bebe-probeta-vasco-cumple-25-anos/)

El estudio que ahora comentamos, se ha realizado sobre una muestra de más de 130.000 pacientes de las clínicas IVI con el objetivo de mostrar cómo ha cambiado el perfil de las pacientes y el de las familias. En este marco, se puede observar que en los últimos diez ha años ha habido un gran aumento de la maternidad en las parejas homosexuales femeninas, pues en 2009 se trataron a 50 parejas y en 2013 esta cifra se ha cuadruplicado, llegando a 230. Este perfil, junto a las madres solteras componen el 15% del total de pacientes que acuden a las clínicas IVI (todavía una de cada siete, pero en crecimiento progresivo).
En 2007 IVI lanzó el Programa de Preservación de la Fertilidad con el que se han realizado más de 1.600 procedimientos tanto antes de la realización de un tratamiento oncológico como por razones no médicas. «Aunque se aconseja preservar la fertilidad antes de los 38 años, en este estudio se observa que un buen porcentaje de las pacientes que lo hacen por decisión propia sobrepasan esta edad. Al contrario de las pacientes oncológicas, que preservan a la edad más temprana -en la que se le diagnostica la enfermedad- y antes del tratamiento, con una concienciación importante en la que el oncólogo desempeña un papel clave, las mujeres que vitrifican sus óvulos para retrasar el momento de ser madre por decisión propia, no acaban de asimilar la importancia de guardar sus gametos en una edad más temprana» ha explicado el director médico del Grupo IVI, el Dr. Antonio Requena.
Muchas de las mujeres que se acercan a las TRAs, comenta el Dr. Neyro, lo hacen en el convencimiento de que puede ser su única forma de conseguir prolongar su vida laboral y profesional en un momento de máximo rendimiento; lo que no espera es el envejecimiento ovárico que tiene unos tiempos biológicos predeterminados por la genética individual; a pesar de que tengamos cada vez drogas más seguras y más eficaces (ver en http://www.neyro.com/2014/09/15/nuevo-estimulante-de-la-ovulacion-podria-hacer-la-fecundacion-in-vitro-mas-segura/), nunca podremos alargar el potencial de folículos con el que cada mujer cuenta. Es el que es y es individual y genéticamente programado.

 

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Eficacia del 60% en la fecundación in vitro en España

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La fecundación in vitro (FIV) en España tiene una tasa de eficacia del 60%, después de que hayan pasado 30 años del nacimiento del primer ‘bebé probeta’, según ha asegurado uno de los doctores que participó en el mismo y actual director de Salud de la Mujer Dexeus del departamento de Obstetricia, Ginecología y Medicina de la Reproducción del Hospital Universitario Quirón Dexeus, Pedro N. Barri. «La fecundación in vitro (FIV abreviadamente) fue diseñada por el embriólogo Robert Edwards, -recuerda el Dr. José Luis Neyro-, que luego de iniciarla en los años setenta sería Nobel de Medican en 2010 apenas un par de años antes de su  muerte» (ver en http://www.neyro.com/2010/10/05/nobel-de-medicina-2010-para-el-padre-de-la-fecundacion-in-vitro/)

Asimismo, nos aclaran ambos expertos, las circunstancias han cambiado mucho: la media de edad, especialmente la de la mujer, se ha incrementado notablemente, siendo un 42,8% de las pacientes de FIV de Salud de la Mujer Dexeus mayores de 40 años. Además, mientras que en los años 80 las mujeres que acudían estaban casadas, ahora las que están sin pareja y homosexuales también acceden a estos tratamientos. De hecho, señala el Dr. Neyro, pionero que fue en la FIV en la sanidad pública española (ver en http://www.neyro.com/2010/07/05/el-primer-bebe-probeta-vasco-cumple-25-anos/), la primera vez que atendimos a una pareja de mujeres homosexuales fue en el lejano 1985; ahora las mujeres solas o de esa condición son habituales en nuestros centros.

Del mismo modo, las indicaciones para llevar a cabo el tratamiento han cambiado también ya que actualmente el retraso de la maternidad es la principal causa de esterilidad. Los tratamientos han sido otros de los aspectos que más han evolucionado en estos 30 años, y los riesgos se han reducido considerablemente. Tenemos ahora marcadores de función ovárica que nos indican mejor que nunca las posibilidades de tener éxito…., antes incluso de empezar los tratamientos. (ver en el link http://www.neyro.com/2014/06/04/nuevo-marcador-biologico-de-prediccion-de-la-fertilidad-femenina/)

«Hemos conseguido tratamientos de estimulación mucho más adaptados a las necesidades de las pacientes, siendo más simples y menos agresivos y hemos optimizado los sistemas de selección y caracterización embrionaria así como el procedimiento de preservación de estos embriones», ha comentado la doctora que también participó en el nacimiento del primer ‘bebé probeta’ y directora científica del Área de Biología de Salud de la Mujer Dexeus, Anna Veiga.

Estas declaraciones han sido corroboradas por el Dr. Barri, quien ha informado de que actualmente la «clave» está en elaborar para cada paciente la estrategia adecuada. «El diagnóstico o ‘screening’ genético preimplantacional es una técnica de cribado genético que permite seleccionar embriones sin anomalías génicas/cromosómicas que incrementa las probabilidades de gestación y disminuye el riesgo de abortos, mejorando así la efectividad de la FIV», ha apostillado. La personalización de los tratamientos es mandatoria, señala el Dr. Neyro; por ello más que nunca, la sanidad pública tiene que dar un paso al frente y agilizar sus incomprensibles listas de espera. (verhttp://www.neyro.com/2007/12/19/mas-de-dos-anos-de-espera-para-una-fecundacion-in-vitro-en-osakidetza/)
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Nuevo marcador biológico de predicción de la fertilidad femenina

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La determinación de los niveles circulantes de hormona antimülleriana (HAM; su nombre proviene de su descubridor Johannes Peter Muller. También ha sido llamada factor inhibidor mulleriano (FIM), hormona inhibidora mulleriana (HIM) o sustancia inhibidora mulleriana (SIM)) se emplea en una amplia variedad de aplicaciones clínicas, principalmente por su capacidad de reflejar el número de folículos antrales y preantrales presentes en los ovarios, lo cual proporciona una idea de la función residual todavía desarrollarse en los ovarios..
El sueño de todos los ginecólogos dedicados a la fertilidad, señala el Dr. Neyro, responsable que fue de la fecundación in vitro en el Hospital Universitario Cruces de Baracaldo en España (ver en http://www.neyro.com/2010/07/05/el-primer-bebe-probeta-vasco-cumple-25-anos/), siempre ha sido encontrar un marcador fiable de la función ovárica que nos permitiera anticipar un pronóstico e incluso discriminar qué tipo de pacientes serían subsidiarias de esperar más o menos en función de muchos parámetros, no médicos muchas veces (ver en http://www.neyro.com/2007/12/19/mas-de-dos-anos-de-espera-para-una-fecundacion-in-vitro-en-osakidetza/)
Así, se ha sugerido que la HAM predice la respuesta ovárica a la hiperestimulación de los ovarios para la fecundación in vitro (FIV) y el comienzo temporal de la menopausia, y es indicativa del daño yatrogénico a la reserva de folículos ováricos. También se ha propuesto como parámetro surrogado del recuento de folículos antrales (RFA) en el diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico (SOPQ). HAM es una hormona proteínica estructuralmente relacionada a la inhibina y con la activina, y es miembro de la familia del factor transformante de crecimiento (TGF-β).
Recientemente se ha publicado un artículo resumen (en Hum Reprod Update. 2014 May/Jun; 20(3): 370-385.  por Dewailly D, Andersen CY, Balen A, et al.) de las presentaciones realizadas en un taller sobre la HAM de la European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), de la que el titular de este web forma parte activa desde el lejano 1987.

A nivel fisiológico, los datos recientes confirman que la HAM funciona como «guardián de folículos», limitando el inicio de su crecimiento y, por consiguiente, la producción de estradiol por parte de folículos antrales pequeños antes de la selección. La dinámica de los niveles circulantes de HAM a lo largo de la vida puede dividirse en varias fases diferenciadas, con un pico en torno a los 20 años y el declive posterior hasta la menopausia. Hay un aumento más complejo durante la infancia y la adolescencia, posiblemente asociado a diferentes fases del desarrollo de los folículos.

Otra de las grandes ventajas de este marcador, señala el experto José Luis Neyro, es que los niveles de AMH o HAM en español es que son independientes de las variaciones hormonales de cada ciclo y por tanto, su determinación analítica puede hacerse en cualquier momento del ciclo de cualquier mujer y resultar informativo a sus efectos de predicción de senescencia folicular.
Hay pocos estudios sobre la relación entre la HAM y la fertilidad natural en los distintos estados de la vida reproductiva. La HAM podría ser útil en la evaluación de la necesidad de estrategias de preservación de la fertilidad y en la detección de daños postquimioterapia o postcirugía en la reserva ovárica. Son necesarios estudios a largo plazo para determinar completamente el valor del nivel de HAM después de un cáncer para predecir la función ovárica de forma prolongada.
Existe una relación lineal entre la HAM y la producción de ovocitos tras la estimulación ovárica, lo cual es valioso para predecir la hiperestimulación ovárica. Además, puede identificar mujeres con mala respuesta, aunque sería poco apropiado detener la FIV sólo por este hecho. Las mujeres con SOPQ presentan alto niveles de HAM, por el elevado número de folículos antrales pequeños y por las características intrínsecas de las células de la granulosa, lo cual puede contribuir a la anovulación. El papel de la HAM en el diagnóstico del SOPQ es controvertido, pero podría reemplazar el RFA en el futuro.

En conclusión, por primera vez en la biología reproductiva femenina, es posible desvelar la parte oculta del crecimiento folicular, es decir la actividad intrínseca (o acíclica) del ovario, la que no podemos manejar en clínica ordinaria (señala el titular del web, Dr. Neyro). Son necesarios estudios de estandarización y validación para maximizar la utilidad clínica de este prometedor biomarcador de la función ovárica en una amplia variedad de situaciones clínicas, tanto en niños como en adultos.

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A mayor peso, más posibilidades de tener poca cantidad de espermatozoides

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espermatozoides
Un reciente estudio, que se publica en “Human Reproduction”, demostró que el sobrepeso y la obesidad alteran la calidad y la cantidad del semen. Para los autores de la investigación, eso sugiere que el problema con el peso corporal también influiría en la fertilidad.

«A mayor peso, más posibilidades de tener poca cantidad de espermatozoides», resumió el urólogo Dr. Keith Jarvi, que no participó del estudio. «Pienso que los hombres lo ignoran o no lo tienen en cuenta en general», sostuvo. De hecho, añade el Dr. Neyro, con la experiencia de más de treinta años de fecundación in vitro, los varones obesos tiene en general más problemas hormonales que los que tiene peso adecuado y ello podría estar en la base del trastorno.

El equipo del Dr. Michael Eisenberg, de la Facultad de Medicina de Stanford University, California (Estados Unidos), reunió a 468 parejas de Texas y Michigan que querían concebir un hijo para evaluar el semen de los varones. Además, los pesó y les midió la circunferencia de la cintura. Con esta información, halló que los valores elevados del diámetro de la cintura y el IMC estaban asociados con un menor volumen de eyaculación.

«Todos los aspectos de la calidad del semen son importantes», dice el Dr. Eisenberg. «La eyaculación incluye varias sustancias químicas que les proporcionan a los espermatozoides un ambiente seguro. Si la cantidad disminuye, eso puede ser un problema», agregó.

La cantidad de espermatozoides, otro valor importante, disminuía en los hombres con una cintura grande. «La cantidad de espermatozoides es sólo eso: el número por centímetro cúbico de semen», precisó el Dr. Jarvi, director del Centro de Bienestar Urológico Murray Koffler y jefe de urología del Hospital Monte Sinaí, Toronto (Canadá). Más importante que el número es su calidad y sobre todo, en términos de fertilidad, la morfología espermática, señala nuestro experto el Dr. Neyro.

Explicó que un volumen de semen alto, dentro del rango óptimo de entre 2 y 5 ml, incluye más espermatozoides. Un volumen por debajo de 1,5 ml causa infertilidad, aunque aclaró que el exceso tampoco es saludable.

En el estudio, el participante promedio, con un IMC normal, tenía un volumen de semen de 3,3 ml y los participantes con el IMC más alto (obesidad mórbida) tenían 2,8 ml.

Los varones con las circunferencias de cintura más grandes (más de 100 cm) tenían un 22% menos de esperma total que los hombres con un diámetro de cintura normal (menos de 95 cm).

El equipo no detectó, sin embargo, relación alguna con la concentración, motilidad, vitalidad o apariencia de los espermatozoides. La mitad de los participantes ya tenía hijos al momento del estudio y ninguna pareja estaba realizando un tratamiento de fertilidad al ingresar al estudio. Ello puede ser un sesgo importante a tener en cuenta pues se trata de varones fértiles no involucrados en procesos de FIV, señala José luis Neyro.

El equipo no siguió a las parejas para saber si los hombres finalmente pudieron tener otro hijo. La mayoría de los varones hacía ejercicio menos de una vez por semana, de modo que los autores no pudieron analizar los efectos que el ejercicio regular tendría en el esperma.

«La gran pregunta es cómo adelgazar influiría en la cantidad de espermatozoides de los hombres con un número basal reducido», aseveró el Dr. Jarvi. «Eso es lo que me preguntan los pacientes con sobrepeso», indicó.