Los datos del estudio FRAME han sido publicados en la prestigiosa revista médica New England Journal of Medicine (NEJM) al tiempo que fueron presentados en el
congreso de la American Society for Bone Mineral Research (ASBMR), celebrado en septiembre de 2016 y más recientemente en Denver en este septiembre de 2017 (el estudio original está a disposición del lector interesado en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27641143); según ellos, Romosozumab reduce significativamente las nuevas fracturas vertebrales y las fracturas clínicas en estas mujeres afectas de OPM, a lo largo de 12 y 24 meses, cumpliendo así las variables co-principales del estudio. Este fármaco actúa a través de la unión e inhibición de la actividad de una proteína llamada esclerostina que es la responsable de bloquear la formación ósea y como resultado ejerce un doble efecto protector en el hueso: por un lado aumenta la formación ósea y por otro reduce su degradación.La situación actual del tratamiento de la OPM es calamitoso, señala el experto José Luis Neyro pues muy pocas pacientes inician a tiempo el tratamiento que podría evitar las temibles fracturas de la OPM (como demostramos en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23481116). Coincidiendo con ese aserto, Felicia Cosman, directora médica del Centro de Investigación Clínica en el Helen Hayes Hospital y profesora de medicina en la Facultad de Medicina y Cirugía de la Universidad de Columbia en Nueva York (y autora principal del estudio que comentamos) señala que “solo una de cada cinco mujeres que han sufrido una fractura osteoporótica inician un tratamiento para la osteoporosis, muy a pesar de que las pacientes que sufren una fractura por esta enfermedad tienen dos veces más probabilidades de sufrir otra fractura”.

“Los resultados del estudio FRAME demuestran que Romosozumab, con su doble efecto de aumento de la formación de hueso y reducción de la reabsorción ósea, puede reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y clínicas en el plazo de 12 meses, además de mostrar mejoras en la masa ósea. Los beneficios, incluso, se mantienen tras cambiar el tratamiento a Denosumab, con lo que da respuesta a una necesidad de tratamiento crucial para pacientes con un mayor riesgo de fractura”, ha añadido la experta.

El estudio FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis), en el que han participado 7.180 mujeres, ha demostrado que las pacientes que recibieron aleatoriamente una dosis subcutánea mensual de 210 mg de Romosozumab experimentaron una reducción significativa del 73% en el riesgo relativo de sufrir una nueva fractura vertebral a lo largo de 12 meses, en comparación con las que recibieron placebo (incidencia de fracturas del 0,5% frente al 1,8 %,respectivamente [p<0,001]) y «eso es mucho reducir sobre todo teniendo en cuenta el escaso tiempo en el que se constataron esos datos» destaca JL Neyro que ha participado en múltiples estudios de investigación sobre OPM (que pueden encontrarse en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=neyro+and%2For+neyro+bilbao+ando%2For+luis+neyro+and+Osteoporosis).

En relación con los resultados principales del ensayo, continua nuestro experto, cabe destacar que los datos mostraron que a los seis meses de tratamiento se produjeron fracturas vertebrales en 14 pacientes tratadas con Romosozumab y en 26 que recibieron placebo, y entre los seis y los 12 meses solo se produjeron fracturas en dos pacientes más de las tratadas con Romosozumab en comparación con 33 pacientes más en el grupo de las que recibieron placebo; las diferencias son muy claras.

El ensayo fue más allá, pues se prolongó de una manera hasta ese momento muy original, pues, al cabo de un año, la disminución del riesgo de fractura en las pacientes que recibieron Romosozumab persistió hasta el mes 24, después de que ambos grupos cambiaran a un tratamiento con Denosumab en el segundo año del estudio. Hubo también una disminución estadísticamente significativa del 75% en el riesgo de fractura vertebral al mes 24 (el otro criterio co-principal de valoración) en las pacientes que recibieron Romosozumab seguido de Denosumab versus placebo seguido de Denosumab (incidencia de fracturas del 0,6% frente al 2,5%, respectivamente [p<0,001]). En el segundo año del estudio, se produjeron nuevas fracturas vertebrales en cinco pacientes que cambiaron de Romosozumab a Denosumab y en 25 pacientes que cambiaron de placebo a Denosumab.

Si atendemos a las fracturas clínicas, que engloban todas las fracturas sintomáticas (fracturas no vertebrales y fracturas vertebrales dolorosas), las pacientes que recibieron Romosozumab mostraron una reducción estadísticamente significativa del 36% en el riesgo relativo de sufrir una fractura clínica (un criterio secundario de valoración) a lo largo de 12 meses, en comparación con las que recibieron placebo (incidencia de fracturas del 1,6% frente al 2,5%, respectivamente [p=0,008]). Se observó una disminución del 33% en el riesgo relativo de sufrir fracturas clínicas a lo largo de 24 meses después de que las pacientes cambiaran de Romosozumab a Denosumab en comparación con las pacientes que cambiaron de placebo a Denosumab (p nominal = 0,002, p ajustada = 0,096).

Romosozumab redujo en un 25% el riesgo relativo de fracturas no vertebrales hasta el mes 12 en comparación con el placebo (otro criterio secundario de valoración), pero la reducción del riesgo no era estadísticamente significativa (incidencia de fracturas del 1,6 % frente al 2,1 %, respectivamente, [p=0,096]. En cuanto al criterio de valoración de fracturas no vertebrales, la incidencia global de fracturas en el estudio fue inferior a la esperada (2,1% en el grupo de placebo en el año 1 frente a una tasa esperada del 3,5%).

José Luis Neyro, ginecólogo que presidió el XX congreso nacional de Osteoporosis celebrado en Bilbao hace escasamente dos años (ver en el enlace https://www.neyro.com/2015/09/28/entrevista-al-dr-jose-luis-neyro-ginecologo-y-presidente-del-xx-congreso-seiomm/), señala que el criterio fundamental para la elección de un determinado medicamento para la OPM es su capacidad de reducir significativamente el riesgo de que aparezcan nuevas fracturas como complicación de la enfermedad de base; así debe ser en cualquier acto médico relativo a OPM. Pero mientras eso llega, el incremento de la masa ósea perdida por la paciente puede ser un objetivo intermedio deseable, destaca el ginecólogo.

Pues bien, en un sub-estudio de 128 pacientes provenientes del mismo ensayo clínico FRAME, Romosozumab incrementó la densidad mineral ósea con aumentos del 9,7% y el 4,7% con respecto al inicio a los seis meses en la columna lumbar y la cadera total, respectivamente, y aumentos del 13,3% y del 6,8% a los 12 meses (todas las comparaciones con respecto al placebo, p<0,001). La densidad mineral ósea continuó aumentando en el grupo de Romosozumab después de cambiar a Denosumab, alcanzando un aumento del 17,6% y el 8,8% con respecto al inicio en la columna lumbar y la cadera total, respectivamente, a los 24 meses (p<0,001 en comparación con el grupo que cambió de placebo a Denosumab en odas las comparaciones).

El tercer epígrafe fundamental a la hora de elegir un fármaco para nuestra paciente, continúa JL Neyro, debe ser la seguridad del producto; téngase en cuenta que OPM es una enfermedad de largo recorrido y el tratamiento debe mantenerse mucho tiempo. Así las cosas, el porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos y acontecimientos graves en el período de los 12 meses iniciales con doble ciego y el período del estudio de 24 meses estuvo equilibrado entre los grupos de tratamiento.

Se notificaron reacciones en el punto de inyección, en su mayoría de intensidad leve, en el 5,2% de las pacientes del grupo de tratamiento con Romosozumab y en el 2,9% de las pacientes del grupo de placebo, durante el período de 12 meses. Hubo dos acontecimientos validados positivamente de osteonecrosis mandibular en el grupo de tratamiento con Romosozumab, uno después de completar la administración del fármaco y el otro después de completar el tratamiento con Romosozumab y recibir la dosis inicial de Denosumab. Hubo un acontecimiento validado positivamente de fractura femoral atípica después de tres meses de tratamiento con Romosozumab. Los acontecimientos cardiovasculares graves validados y las muertes por causas cardiovasculares estaban equilibrados entre los grupos de tratamiento (téngase en cuenta que el rango de edad de las pacientes incluídas en FRAME fue entre 55 y 90 años).

A pesar de todo lo anterior y de que los resultados son sencillamente espectaculares, señala José Luis Neyro, Romosozumab es un fármaco monoclonal formador de hueso que aún está en investigación y no ha sido aprobado por ninguna autoridad reguladora para el tratamiento de la osteoporosis. Está diseñado para actuar mediante la inhibición de la actividad de la proteína Esclerostina, y ejerce un doble efecto en el hueso: por un lado aumenta la formación de hueso y por otro reduce su degradación. Romosozumab está siendo estudiado por su potencial para reducir el riesgo de fracturas en un amplio programa global de fase III. Este programa incluye dos grandes ensayos de fracturas que comparan Romosozumab con placebo o con un comparador activo en más de 10.000 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

Una nueva droga, todavía en investigación, todavía sin terminar su desarrollo completo, sin autorización de las autoridades reguladoras sea en USA o en Europa (como otro formador de hueso nuevo más, en el caso de Abaloparatide que mostramos en https://www.neyro.com/2016/07/15/la-investigacion-de-nuevos-farmacos-cada-vez-mas-eficaces-en-osteoporosis-continua-el-turno-de-abaloparatide/), pero que abre una espectacular escenario de mejora en el manejo clínico de la OPM, verdadero azote de poblaciones envejecidas de los países de este tercer milenio que estamos iniciando. El futuro se antoja espléndido, sentencia José Luis Neyro.