Antes de seguir adelante valdría la pena una aclaración desde el punto de vista de la fisiología (sin el conocimiento de la fisiología no seríamos capaces de entender bien la patología de las enfermedades): el descubrimiento del receptor de vitamina D (VDR) y de la enzima 1 alfa hidroxilasa presentes por cierto en todo el organismo  y no sólo en el riñón, han roto un paradigma que estuvo instalado por décadas. Si se fabrica 1-25 Vit D (calcitriol) en muchos tejidos, se consigue un elevado nivel intracelular y la dosificación plasmático de 25 hidroxi Vit D, o de 1-25 hidroxi VitD (que casi nunca se solicita en consulta médica ordinaria), no refleja realmente lo que ocurre dentro de cada tejido.

Esta idea es muy importante para comprender que las acciones “no clásicas” de la vitamina D (todo lo que tiene que ver con la prevención del cáncer, esclerosis múltiple, la influencia positiva en el embarazo para no desarrollar pre eclampsia) pueden no estar claramente relacionadas con el nivel de 25 Vit D que usualmente medimos. De hecho, muchos estudios de investigación han mostrado que las personas con enfermedades crónicas tienen menores niveles de 25 hidroxi Vit D que los sujetos sanos. También se ha planteado si el déficit es causa o consecuencia de la enfermedad que estamos analizando…

Otros estudios de investigación han mostrado una clara asociación entre el déficit y no sólo la presencia de enfermedades no clásicas, sino también la aparición de las mismas en el seguimiento. Con respecto a los estudios de suplementación de vitamina D contra placebo, son escasos y muchos realizados con dosis bajas de vitamina D, por poco tiempo, o en sujetos normales sin déficit de Vit D, lo que garantiza que no tendrán ningún cambio comparados con los que reciben placebo. Este es precisamente el caballo de batalla de muchos errores de interpretación; y es que por buenas que sean las hormonas tiroideas no se las administramos a sujetos con un tiroides que funciona normal. Por la misma razón de nada sirve darle vitamina D a personas que la fabrican en la cantidad adecuada…(recordemos que en realidad es una hormona que nuestro organismo fabrica; ver en https://www.neyro.com/2020/05/13/como-conseguir-vitamina-d-durante-el-confinamiento-por-la-covid19/)

Vayamos ahora a comentar sobre las acciones anti infecciosas e inmunomoduladoras de vitamina D (ver en https://www.neyro.com/2020/07/17/sera-la-vitamina-d-realmente-protectora-contra-el-riesgo-de-contraer-covid19/) La vitamina D puede disminuir el riesgo de infecciones por distintos mecanismos: primero por barrera física o por mejorar la inmunidad innata celular, o la adaptativa. El efecto de barrera se ejerce porque la vitamina D mantiene mejor las uniones entre las células: tight junctions (ocludina), gap junctions (conexina 43), y adherens junctions (E-cadherina), ya que estimula genes que codifican estas proteínas. Varios trabajos han mostrado que los virus alteran la integridad de esas barreras aumentando su infectividad y ello ya estaría explicando parte de las acciones de nuestra querida Vitamina D.

Por otro lado, las células del sistema inmune (macrófagos, monocitos, células dendríticas, linfocitos T y B) tienen receptores VDR y enzimas para la síntesis de 1-25 Vit D; el organismo NUNCA gasta en balde y si es capaz de hacer algo en una célula es porque se necesita hacer y porque finalmente se hace de habitual. El estímulo a la inmunidad innata celular se realiza por inducción de péptidos antimicrobianos como catelicidina, y beta 2 defensina. La primera es activa contra bacterias, virus, hongos y el bacilo de Koch, alterando sus membranas.

Además, contribuye a disminuir la “tormenta de citoquinas” que ocurre en infecciones, como las del Covid19 (y que desencadena los hechos que finalmente matan al sujeto afecto de la enfermedad como mostramos en https://www.neyro.com/2020/06/05/modelos-de-probabilidad-para-predecir-la-mortalidad-por-covid19/), inhibiendo la producción de citoquinas pro inflamatorias de células Th1 como el TNF alfa e interferón gamma. La acción sobre la inmunidad adaptativa se realiza suprimiendo las respuestas mediadas por células T helper tipo 1 (Th1), por disminuir la producción de las citoquinas inflamatorias IL-2 e interferon gamma (INFγ) (8). Además, promueve sin despeinarse la producción de citoquinas por las células Th2, ayudando a la inhibición de Th1, y la inducción de células regulatorias T.

Otro epígrafe importante es el de la protección que Vitamina D confiere sobre las infecciones virales. Se ha confirmado una asociación inversa entre status de Vitamina D y diversas enfermedades virales (como el Dengue, la hepatitis, herpesvirus, HIV, influenza, virus sincitial respiratorio, rotavirus, e infecciones del tracto respiratorio alto, entéricas, urinarias, neumonía, otitis media, vaginosis, sepsis, hepatitis y HIV) y la Gripe (Influenza estacional) por supuesto.

¿Quién no la conoce o la ha padecido una o un par de veces en su vida? El virus de la influenza o gripe afecta al tracto respiratorio por infección viral directa o por daño a la respuesta del sistema inmune. Una vez más, precisamente por este aspecto, se refuerza la idea que nada como las vacunas para evitar los daños consecutivos a las enfermedades infecciosas… Pues bien, se ha reportado que un tercio de los pacientes hospitalizados con influenza confirmada desarrollan neumonía, y esto es más probable en niños y ancianos, o en pacientes pulmonares crónicos, cardíacos, fumadores o inmunocomprometidos.

En lo que respecta a los aspectos «estacionales» de la gripe se ha postulado que el aumento de incidencia en invierno pueda tener relación con la menor radiación solar y el nivel de Vitamina D, además de que la sobrevida del virus es mayor con bajas temperaturas. Uno de los mecanismos propuestos es la producción de antibióticos endógenos ya mencionados (las famosas defensinas y catelicidina), y la producción de este último es dosis-dependiente del nivel de 1-25 Vit D. Se estableció que 30 ng/ml de 25 Vit D son necesarios para la óptima inducción de catelicidina (precisamente ese es el nivel más consensuadamente aceptado como límite para considerar normal la vitamina D, al menos para la salud ósea…). Ese nivel de 25 Vit D es el que encontraron en el Third National Health and Nutrition Examination Survey (ver en https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm) como valor de corte para menor incidencia de infecciones respiratorias altas.

En ciencia, para demostrar que algo es superior a otro proceder se han de comparar sin conocimiento por ambas partes (ni investigador ni sujeto investigado) de qué lado le tocó a cada paciente (es el famoso «doble ciego»); pues bien, una revisión sobre el papel de la vitamina D en la gripe o influenza publicada en 2018, analiza los escasos estudios de suplementación contra placebo, que presentan distintas metodologías y posologías, y la mayoría, pero no todos, presentan resultados positivos.

El estudio GrassrootsHealth se basó en cuestionarios sobre presencia o no de síndrome gripal en los últimos 6 meses y medición de los niveles de  Vitamina D en 12.605 personas. Los participantes con 25 hidroxi Vitamina D de por lo menos 60 ng/ml tuvieron un riesgo 43% menor de enfermedades influenza-like que los que tenían menos de 20 ng/ml (p < 0.0001) Recuérdese que al menos para la salud ósea, se considera que los niveles buenos o normales son los que superan los 30 ng/ml de 25 hidroxi Vitamina D (que es la que medimos en clínica en todo el mundo). (Los datos del estudio original pueden seguirse en el web del estudio en https://www.grassrootshealth.net/project/our-scientists/).

Pero si seguimos en la senda de las infecciones virales, el siguiente paso será considerar las infecciones por coronavirus (CoVs). Los virus de influenza y CoVs producen infecciones especialmente en invierno, que pueden ser graves y producir la muerte por neumonía. Para la pandemia actual se ha postulado que puede haber más cantidad de casos, o de muertes, en regiones donde el nivel promedio de 25 hidroxi Vit D es más bajo. Los casos fatales fueron mayores a mayor edad (en China del 14,8 % para los de más de 80 años),  en hombres (2,8 % vs 1,7 %) y con comorbilidades.

Una de las formas por las que los coronavirus alteran el epitelio pulmonar es a través de la producción de citoquinas Th1 como parte de la respuesta inmune innata a la infección viral. Del mismo modo se reportó que interferon γ es responsable de la injuria de fase aguda en la fase tardía de la patología del SARS-CoV, que las “tormentas de citoquinas” complican estas infecciones virales, pero también se reportó que COVID 19 incrementa las citoquinas Th2 (IL 4 y 10). Entonces, llegados a este punto, cabría preguntarse, cuál sería el nivel de vitamina D óptimo para protegernos de las infecciones y cómo lograrlo?; ¿bastarían esos 30 ng/ml o sería preciso subirlos por encima?; ¿hasta cuánto?

Se ha publicado que el grado de protección para infecciones aumenta a medida que el nivel de 25 hidroxi Vit D es mayor, pero esta relación no permite establecer un nivel de corte adecuado, ni tampoco asegurar una relación causa-efecto. En este blog publicamos hace ya un tiempo lo anotado hasta ese momento en relación con la protección contra CoVID19 (ver en https://www.neyro.com/2020/07/17/sera-la-vitamina-d-realmente-protectora-contra-el-riesgo-de-contraer-covid19/) Un estudio observacional reportó que un valor de 38 ng/ml era el apropiado para disminuir el riesgo de infecciones respiratorias agudas virales al menos en Greenwich, USA. Algunos autores sugieren mantener un nivel de 25 hidroxi Vit D de 30 ng/ml, o incluso 40–50 ng/ml (19-20), o mantener en un rango de 40-60 ng/ml. Se ha encontrado que las infecciones intrahospitalarias post quirúrgicas fueron tres veces mayores con valores menores a 30 ng/ml y que disminuían un 33 % por cada 10 ng/ml de incremento.

En consulta médica diaria tenemos muy claro que al ser una hormona, no podemos suplementar a las personas que ya la producen en su organismo en cantidad suficiente; de ahí llegan los grandes errores de muchos ensayos clínicos. Sin embargo, de ordinario nos planteamos ante un déficit severo dos etapas en la suplementación, una con dosis alta para cubrir el déficit al principio, y otra de mantenimiento. Se han estudiado “dosis de carga” para llegar a un nivel objetivo. Cabe recordar que el aporte necesario ante obesidad debe ser 2 a 3 veces mayor que el establecido para la población general, y ante sobrepeso por 1,5 veces, precisamente por el efecto de «secuestro» que el tejido adiposo tiene sobre la vitamina D que es liposoluble, precisamente (junto a la A, E y la K).

Es bien sabido que durante todo el tiempo que dura el tratamiento de la osteoporosis usualmente tenemos que llegar a 30 ng/ml; sin embargo, para una eventual prevención de la infección por Covid 19, en el medio de esta pandemia, necesitamos estrategias más rápidas. Grant sugiere una dosis de 10.000 UI/día por un mes para alcanzar rápidamente el rango de 40–60 ng/ml, y continuar luego con 5.000 UI/d (19-20). Como pueden parecer dosis llamativamente altas comentaremos que existen estudios que demuestran que una dosis de 10.000 UI/día por 4-6 meses no produce efectos adversos. Amir lo observó en mujeres canadienses con cáncer de mama y metástasis óseas, del que otro día tendremos que comentar más largamente. Otro estudio con pocos pacientes tampoco mostró problemas, pero sí mejoría de la microbiota intestinal con dosis altas diarias. Shirvani suplementó con 10.000 UI/día por 6 meses, sin hipercalcemia, y llegando a un nivel de 25 Vit D de 78,6 +/- 13 ng/ml.

Para evidenciar las diferencias en los distintos objetivos del tratamiento con el complejo hormonal D, nada como traer a este punto una singular imagen de escalera diseñada por mi buen amigo el Dr. José Luis Mansur, eminente reumatólogo argentino y de cuyos trabajos han salido muchos de los datos aquí expresados. Pues bien, en uno de sus últimos manuscritos publicado apenas en agosto del maldito 2020 publicó la imagen de abajo que lo explica maravillosamente; el original citado está en https://www.revistarenal.org.ar/index.php/rndt/article/view/576/1078.

Para terminar con esta parte del tema, solo comentar que se trató en un hospital psiquiátrico en Cincinnati, Ohio, con dosis de 5.000 (a 36 pacientes) o 10.000 UI/d (78, en esta dosis) por 16 meses sin efectos colaterales reseñables, lo cual enfatiza una vez más en la tremenda seguridad de este medicamento para los pacientes en tratamiento. Para estos ensayos con dosis “muy alta” de Vitamina D, si el paciente recibe suplementación de calcio por fármacos, la dosis de calcio NO DEBE SER ALTA para minimizar el riesgo de hipercalcemia.

De todas maneras, estas interesantes menciones no significan que estemos sugiriendo esta dosis como rutina. Por fin, vale la pena recordar el meta-análisis de Martineau que mostró que los sujetos que recibieron Vitamina D tuvieron menos infecciones respiratorias que los de placebo en el año siguiente, pero que ese efecto fue mucho mayor en los pacientes que partían de un valor basal menor de 10 ng/ml, porque es claro que es bueno reponer lo que no se tiene o no se fabrica, pero no es necesario añadirle al cuerpo lo que ya hace bien…(¿ven las diferencias en lo que comentamos?)

Para concluir de alguna manera este largo post, por el que de entrada me disculpo y premiaré al lector que hasta aquí haya llegado…., podríamos decir que no hay pruebas ni evidencias (hasta el momento actual y de carácter prospectivo y alta calidad) de que el aporte de vitamina D prevenga o mejore la infección por CoVID19. Sin embargo, hay numerosos elementos para suponer que su suplementación será beneficiosa. En primer término el conocimiento de los mecanismos por los cuáles es posible.

Por otro lado, y en segundo lugar, están los estudios de asociación entre la vitamina D y la influenza o gripe (aunque los estudios de suplementación no sean contundentes para esta patología) y con una larga serie de otras infecciones. Se encuentran en marcha estudios para aclarar el tema. Mientras tanto parece muy adecuado tratar de asegurar que nuestros pacientes, además de todo el personal de salud y los mayores de 65 años, tengan un nivel de 25 Vitamina D mayor a 30 ng/ml. Como señalamos arriba, es posible que niveles mayores otorguen mayor prevención, y que distintas posologías lo permitan. Pues éso, que seguiremos informando…